一、我国肝癌研究取得新突破（论文文献综述）
中国医师协会肝癌专业委员会[1]（2022）在《中国肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗指南（2021年版）》文中研究指明门静脉癌栓（PVTT）发病率高、预后差, 至今仍缺乏有效的治疗手段, 导致国际上对于肝癌合并PVTT的诊治标准仍未达成共识。因此, 中国医师协会肝癌专业委员会于2016年推出了《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识》, 并于2018年进行了更新。近年来, 国内外在肝癌合并PVTT的诊治方面新出现了许多符合循证医学原则的高级别证据, 中国医师协会肝癌专业委员会启动了指南的更新, 旨在为我国肝癌合并PVTT患者的规范化诊疗提供最新的指导性建议。
潘锋,张浩臣[2]（2021）在《面向人民生命健康 服务“健康中国”建设——多项生物医药卫生健康成果获2020年度国家科学技术奖》文中研究指明11月3日,2020年度国家科学技术奖励大会在北京人民大会堂隆重举行,党和国家领导人出席大会并为获奖代表颁奖。2020年度国家科学技术奖呈现持续激励基础研究、强调成果应用积淀、强化国际科技合作三大特点,共评选出264个获奖项目、10名科技专家和1个国际组织。据统计,2020年度国家科学技术奖涉及生物医药卫生健康领域的项目超过30个,其中"2020年度国家自然科学奖"二等奖8项,"2020年度国家技术发明奖"二等奖3项,"2020年度国家科学技术进步奖"一等奖2项,二等奖20项。获奖成果面向人民生命健康,具有较高的临床实用价值,为服务"健康中国2030"提供了有力支撑。
蔡增蕊[3]（2021）在《让中国智慧铸就世界标准 造福全球患者》文中研究表明医师报（融媒体记者 蔡增蕊）《“健康中国2030”规划纲要》提出，到2030年实现总体癌症5年生存率提高15%的目标。肝癌在我国恶性肿瘤死亡率中高居第二位，改善肝癌患者预后对实现“健康中国2030”目标，提高国民健康水平至关重要。日前，国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范（
赵河通[4]（2021）在《解毒颗粒治疗肝癌的药效物质基础及分子机制研究》文中研究指明原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤之一,其中90%以上是肝细胞癌（以下简称肝癌）,现已成为全球癌症相关死亡的第四大原因,也是中国癌症死亡的第三大原因。由于肝癌早期发现较困难,中晚期治疗效果有限,亟需研究新的治疗方法和治疗策略。中医药经过数千年的发展,是一种兼具整体观和辨证论治思维的医学体系,目前有研究指出,中国大多数的癌症患者都接受了中医药治疗1。解毒颗粒是由猫人参、山慈菇、石见穿、鸡内金组成的中药复方,在临床上用于肝癌的治疗取得了良好的疗效,但是目前解毒颗粒的物质基础和抗肝癌作用机制仍不明确。本研究旨在初步阐明解毒颗粒的药效物质基和治疗肝癌的分子机制,为临床应用和二次开发提供依据。本研究分为两个主要部分1.基于液质联用技术的解毒颗粒全成分定性研究:采用液质联用（UHPLC-LTQ-Orbitrap）技术,对解毒颗粒所含化学成分进行了研究。通过查阅原始文献和数据库,建立解毒方化学成分数据库,通过提取离子流图和二级质谱图快速鉴定解毒颗粒的化合物成分。液相条件为:色谱柱采用Acquity UPLC HSS T3（1.8μm×2.1 mm）,流动相由4 mmol/L乙酸铵0.08%甲酸水溶液（A相）和甲醇（B相）组成,其洗脱梯度为:0-8 min:5-40%B,8-16 min:40-50%B,16-24 min:50-95%B,24-26 min:95%B,26.01-30 min:85.01-90%B。流速为 0.1 mL/min。质谱条件为:通过电喷雾离子源与液相部分连接,采用正负离子全扫模式,扫描范围为m/z 50-1500,离子源所用气体为氮气。结果显示,对解毒颗粒的主要化学成分进行分析,共鉴定65种化合物,包括9个苯丙素类成分、14个三萜类成分、7个酚酸类成分、7个黄酮类成分等。基于液质联用技术的解毒颗粒血清移行成分定性研究:采用UHPLC-LTQ-Orbitrap联用技术,对小鼠服用解毒颗粒后的血清移行成分进行了研究。液相条件为:色谱柱采用Platisil ODS C18柱（5 μm × 4.6 mm）,流动相由4 mmol/L乙酸铵0.08%甲酸水溶液（A相）和甲醇（B相）组成,其洗脱梯度为:0-20min:5-40%B;20-40 min:40-50%B;40-80 min:50-95%B;80-85 min:95%B;40-80 min:85.01-90%B。流速为0.1 mL/min。质谱条件为:通过电喷雾离子源与液相部分连接,采用正负离子全扫模式,扫描范围为m/z 50-1500,离子源所用气体为氮气。对解毒颗粒的血清移行成分进行分析,在血清样本中鉴定出咖啡酸、丹参素、积雪草酸等15种化合物。基于网络药理学的解毒颗粒治疗肝癌机制初步研究:基于以上研究,通过网络药理学的方法,以解毒颗粒的31个代表性化合物在PubChem数据库筛选得到1720个靶点,在OncoDB.HCC和Liverome数据库筛选得到与肝癌相关的靶标566个,二者映射得到62个解毒颗粒作用在肝癌的潜在靶点。通过Cytoscape软件得出药物-成分-靶标网络图,通过String数据库构建蛋白相互作用网络,通过GO和KEGG通路富集分析得出解毒颗粒治疗肝癌相关的关键性功能和通路,为后续细胞实验提供基础。2.SLC39A10（ZIP10）基因在肝癌中的生物学功能研究:通过TCGA、HCCDB、GEPIA、HPA数据库的分析,发现SLC39A10在肝癌组织中的表达明显高于在正常组织,在晚期肝癌的表达明显高于早期肝癌,SLC39A10低表达患者的生存率高于SLC39A10高表达患者,SLC39A10的过表达与HCC患者的不良预后相关。多因素分析证实了 SLC39A10表达水平对肝癌预后的预测意义。Western Blot实验表明,HCCLM3细胞的SLC39A10相对表达量较高,MHCC97-L细胞的SLC39A10相对表达量较低,因此,在HCCLM3细胞中干扰SLC39A10的表达,在MHCC97-L细胞中过表达SLC39A10,通过细胞形态变化,划痕实验,Transwell小室迁移和侵袭实验,体外小管形成实验发现,HCCLM3细胞干扰SLC39A10后的侵袭和迁移能力,血管形成能力明显下降,而MHCC97-L过表达SLC39A10后的侵袭和迁移能力,血管形成能力明显提高。Western Blot实验表明,转染过表达SLC39A10的质粒,能下调E-cadherin的表达同时促进N-cadherin及Vimentin的表达,相反,当SLC39A10被干扰时,则E-cadherin表达上升而N-cadherin及Vimentin的表达下降。SLC39A10可能通过促进STAT3的磷酸化而促进肝癌细胞转移,也可能通过促进PI3K的磷酸化而促进肝癌细胞转移。人肝癌裸鼠皮下瘤和肺转移瘤实验表明,SLC39A10基因过表达可以促进EMT相关蛋白的表达,并且促进肿瘤的生长和转移。解毒颗粒活性成分通过抑制SLC39A10来抑制肝癌细胞的侵袭和转移:选择解毒颗粒的活性成分原儿茶酸和羟基积雪草酸进行干预,通过细胞形态变化,划痕实验,Transwell小室迁移和侵袭实验,体外小管形成实验发现,过表达SLC39A10细胞的侵袭和迁移能力,血管形成能力明显下降,Western Blot实验表明,加入原儿茶酸或者羟基积雪草酸,均可以抑制过表达SLC39A10后E-cadherin的表达,上调N-cadherin、Vimentin、MMP-9、MMP-2、Snail、Wnt2等蛋白的表达。另一方面,原儿茶酸和羟基积雪草酸均可以抑制JAK2/STAT3和PI3K/AKT信号通路,进而抑制EMT作用。体内实验表明,原儿茶酸和羟基积雪草酸在裸鼠体内对肝癌生长存在抑制作用。解毒颗粒对H22荷瘤小鼠抑瘤作用的研究:通过建立小鼠H22皮下移植瘤模型,并以索拉非尼为对照,研究解毒颗粒针对H22皮下移植瘤的抑制作用及对小鼠生存期的影响。解毒颗粒低剂量组和高剂量组抑瘤效果较好,并在第21天的生存率较高。解毒颗粒高剂量组和索拉非尼组均出现了肿瘤坏死程度上升,肿瘤细胞密度下降,肿瘤细胞异型性下降,核分裂像计数下降的现象（P<0.01）,且在肿瘤细胞密度评分和肿瘤细胞异型性方面,解毒颗粒高剂量组效果优于低剂量组（P<0.05）。因此,我们可以得到以下结论:1.本文深入研究了解毒颗粒的全成分和血清移行成分组成,解毒颗粒的主要成分包括9个苯丙素类成分、14个三萜类成分、7个酚酸类成分、7个黄酮类成分等64种成分,而解毒颗粒的血清移行成分包括咖啡酸、丹参素、积雪草酸等17种成分。并且,基于网络药理学探讨了解毒颗粒治疗肝癌的主要作用机制和活性成分。2.SLC39A10通过激活JAK2/STAT3和PI3K/AKT信号通路促进肝癌的侵袭和迁移,而这一作用能被解毒颗粒的活性成分羟基积雪草酸和原儿茶酸所抑制。
潘树茂[5]（2021）在《基于数据挖掘对治疗原发性肝癌中药组方规律及机制研究》文中研究指明目的（1）运用循证医学的方法,对中医药治疗原发性肝癌（Primary Hepatic Carcinoma,PHC）的临床疗效进行系统评价。（2）利用数据挖掘方法对真实世界临床中药处方治疗PHC的用药规律进行挖掘与分析,为中医治疗PHC提供一定的参考。（3）通过网络药理学方法分析治疗PHC的中药核心药物组合的潜在作用机制。方法（1）循证医学分析方法制定相关的检索策略,在CNKI、CBM、VIP、WANFANG、Pub Med和Web of Science数据库中,检索口服中药联合肝动脉插管化疗栓塞术（Transcatheter Arterial Chemoembolization,TACE）与单独使用TACE治疗PHC的随机对照试验的相关临床文献,提取文献中的数据,利用Rev Man5.3软件对数据进行Meta分析。（2）数据挖掘分析方法在江西省省会城市—南昌市的多所三级甲等医院,收集中医药治疗PHC的临床处方,利用中医传承辅助平台,对处方中治疗PHC的高频药物、性味归经、关联药物以及核心药物组合进行数据挖掘,进而分析中医药治疗PHC的用药规律。（3）网络药理学方法对于数据挖掘得到的核心药物组合,通过在中药系统药理学分析平台（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP）检索相关中药的化合物以及化合物对应的靶点;在比较基因组数据库（Comparative Toxicogenomics Database,CTD）、人类疾病数据库（Mala Cards）等疾病数据库,检索和PHC相关的蛋白靶点。对两者靶点取交集,即为核心药物组合治疗PHC的潜在靶点,利用Cytoscape3.6.1软件和String在线分析平台,对潜在靶点进行蛋白和蛋白之间的相互作用关系（Protein-Protein Interaction,PPI）分析,得到核心靶点。通过Discovery Studio 4.5软件对核心靶点和活性成分进行分子对接。最后,利用DAVID在线分析平台对潜在靶点进行GO生物功能及KEGG代谢通路分析。结果（1）通过循证医学方法,将口服中药联合TACE与单独使用TACE治疗PHC进行比较,共纳入75项研究,共包括7406例患者,其中治疗组3929例、对照组3477例。Meta分析结果显示,在瘤体近期疗效改善、肿瘤标志物AFP的降低、肝功能改善、免疫功能的提高、卡氏评分改善率、中医证候的改善、生存率的提高和不良反应的降低方面,中药联合治疗PHC具有显着优势（P<0.01）。另外,在生存率的指标中,3月生存率无统计学意义,但其余均有显着性差异（P<0.01）,提示中药联合TACE疗法可提高患者远期生存率。敏感性分析结果显示,本研究结果较可靠,具有参考价值。其中对免疫功能中的CD8+指标进行敏感性分析时,Meta分析结果发生显着性变化,提示中药联合治疗是否改善CD8+细胞水平,仍需更高质量的临床证据支持。发表偏倚显示结果较为对称,表明偏倚不明显,但是存在一定的小样本效应。（2）通过数据挖掘方法对中药处方治疗PHC的用药规律进行分析。从临床真实世界得到904首中药处方,共涉及痰瘀互结、正虚瘀结、肝郁脾虚等10个证型。分析结果发现,临床治疗PHC常用补虚药、利水渗湿药、清热药、活血化瘀药、理气药、化痰药等药物;药物四气多为寒、温、平,五味多为甘、苦、辛,归经多为脾、肝、胃、肺、心、肾经。白术、党参、茯苓、甘草,半夏、陈皮、柴胡、白芍、半枝莲、白花蛇舌草等药物处于核心地位,常与多种药物配伍出现。而其中白术、党参、茯苓、甘草四味药又最为常见,这与PHC患者正气虚弱有关,故以四君子汤加减配伍,以达健气补脾之功效。（3）通过网络药理学方法,对数据挖掘得到的核心药物组合（以下简称为SJZB2,药物包括党参、茯苓、白术、甘草、半枝莲、白花蛇舌草）进行作用机制的分析。结果发现:（1）槲皮素、木犀草素、芹菜素、熊果酸、汉黄芩素和山奈酚作用的靶点较多,属于SJZB2主要成分;（2）得到包括TP53、AKT1、VEGFA和MMP9等在内的18个核心靶点;（3）对槲皮素、木犀草素和芹菜素等活性化合物与核心靶点进行分子对接,对接结果显示配体和受体之间具有良好的亲和力,并且参与对接的化合物大都具有抗癌活性,具有一定的参考性;（4）GO分析主要得到包括凋亡细胞的负调控、细胞增殖的负调控、血管生成和肝再生在内的124个生物过程,细胞质、核质、细胞外间隙和线粒体等在内的24组细胞组分,酶结合、蛋白质结合、相同蛋白质结合和转录因子结合等在内46组分子功能;（5）富集到91条KEGG信号通路,主要涉及癌症通路、乙型肝炎、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、慢性粒细胞白血病、膀胱癌、胶质瘤、小细胞肺癌、VEGF信号通路、p53信号通路、MAPK信号通路、PI3K-Akt信号通路、Toll样受体信号通路等多条信号通路。结论（1）中药联合TACE疗法治疗PHC具有更显着的治疗效果,具有增效减毒、延长患者生存期,提高患者生存质量的效果,充分表明了中药在治疗PHC上具有潜在的研究与应用价值。（2）数据挖掘结果显示临床上治疗PHC的中药处方主要采用健脾益气、疏肝理气、活血化瘀等方法多角度进行治疗,符合医家“扶正祛邪、攻补兼施”的用药法则。（3）SJZB2主要通过诱导凋亡、阻滞周期、抗血管生成和调控炎症等多个复杂的生物过程、信号通路来治疗PHC,且彼此之间存在复杂的相互作用关系,进一步验证了中医治疗疾病的整体观思想,并且p53信号通路、VEGF信号通路得到了有关文献实验研究结果的佐证,为后续研究提供了科学依据。
方娱[6]（2021）在《DNA甲基化在慢性HBV感染患者外周血Treg分化和肝癌预后中的作用研究》文中研究指明过去的数十年中,肝脏疾病的数量不断上升,在世界范围内成为了人类疾病和导致死亡的主要原因之一。全球疾病负担项目报告指出,仅在中国,肝脏疾病尤其是病毒性肝炎（以乙型病毒性肝炎为主）、非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病已经影响了大约3亿人口。尽管随着现代医疗和科技的发展与进步,疫苗和抗病毒药物的研发与应用不断取得了新的突破,但随着预期寿命的延长及生活方式、营养方式的改变,肝脏疾病在全球带来的社会经济和医疗负担及负面影响仍在不断加剧。与此同时,中国也在面临着肝脏相关疾病带来的巨大压力及挑战。我国约有五分之一以上的人口受到不同形式的肝脏疾病所带来的负面影响。在我国庞大的肝病患者人群中,病毒性肝炎,尤其是乙型病毒性肝炎在导致肝脏疾病的发生中扮演着不可忽视的作用。值得引起关注的是,很大一部分肝脏疾病患者,伴随着疾病的发展,最终不可避免的进展为肝癌。在过去的二十年中,与肝癌相关的年死亡率显着增加,且主要集中在亚太地区。表观遗传学是研究在基因组DNA序列未发生改变的情况下,基因功能和基因表达发生改变的科学,这种改变方式具备可逆性及可遗传性。包括DNA甲基化、RNA相关沉默和组蛋白修饰在内的表观遗传修饰系统可用于启动和维持表观遗传沉默。DNA甲基化作为一种重要的表观遗传学调控模式,可以通过改变蛋白质-DNA相互作用等方式并最终改变染色质构象来调控特定基因的功能表达。人类基因组中CpG位点的甲基化由一系列DNA甲基转移酶（DNA methyltransferases,DNMTs）维持,在沉默转座子、抵抗病毒序列及抑制特定基因转录等方面扮演着不同的作用。第一部分:5-Aza-2’-deoxycytidine通过DNA去甲基化影响慢性HBV感染者外周血CD4+幼稚T细胞向Treg细胞的分化研究背景慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）感染是导致多种肝脏疾病的重要因素之一,也是当前全球公共卫生面临的一项重大挑战。全世界大约有6%的人口存在慢性的HBV病毒感染,这部分人群存在极高风险进展为慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B,CHB）、肝硬化（Liver cirrhosis,LC）和肝细胞肝癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）。HBV慢性感染的患者常常伴随外周血调节性T细胞（T regulatory cells,Tregs）细胞比例增高,在慢性HBV感染进程中,Treg细胞对免疫耐受至关重要,其在调节免疫平衡中发挥着关键的作用。但是在慢性HBV感染过程中,CD4+幼稚T淋巴细胞向Treg分化仍是人们需要研究解决的一项重要问题。前期有研究报道,HBV感染可以诱导患者体内表观遗传修饰的改变。DNA甲基化作为一种重要的表观遗传学调控方式,可以通过改变蛋白质-DNA相互作用等方式并最终改变染色质构象来调控基因表达。叉头型转录因子3（Forkhead box P3,Foxp3）作为Treg细胞分化的关键转录因子,也可发生甲基化修饰。研究表明,Foxp3基因上与Treg细胞分化密切相关的甲基化区域位于Treg特异性去甲基化区域（Treg-specific demethylated region,TSDR）。但是在慢性HBV感染进程中,影响Treg细胞Foxp3基因甲基化修饰,对Treg细胞的分化究竟会产生什么影响这一问题仍不清晰,而这也是我们研究的重点。目的本研究旨在通过使用5-Aza-2’-deoxycytidine这一广泛应用于临床及实验室的甲基化抑制剂,处理来自慢性乙型肝炎、肝硬化及肝细胞肝癌等不同阶段的慢性HBV感染者外周血CD4+幼稚T淋巴细胞,进一步进行细胞培养,使用TGF-β1、IL-2等细胞因子刺激CD4+幼稚T淋巴细胞分化。培养四天后收集细胞,通过采用DNA甲基转移酶活性测定检测DNMTs活性改变,流式细胞术检测Treg细胞分化情况,并结合实时荧光定量PCR（Quantitative real-time polymerase chain reaction,qRT-PCR）技术检测 Foxp3、DNMTs、PD-1 mRNA 的表达改变,以探讨体外环境下甲基化状态改变对慢性HBV感染者外周血Treg细胞分化的潜在影响。研究方法1.本研究纳入自2018年6月-2018年12月期间,在山东大学齐鲁医院肝病科住院的51例CHB患者,47例LC患者,40例HCC患者与17例正常对照（Healthy controls,HCs）。采集受试者外周静脉血并通过磁珠分选获得新鲜的CD4+幼稚T淋巴细胞。采用PE-conjugated Anti-Human CD45RA抗体结合分选的细胞,通过流式细胞术检测分选细胞纯度。2.使用含10%胎牛血清的无血清造血细胞培养基培养分选得到的CD4+幼稚T淋巴细胞,给与5ng/mL的重组人TGF-β1及20ng/mL的重组人IL-2刺激细胞分化。实验组细胞加用0.055μM 5-Aza-2’-deoxycytidine做去甲基化处理,对照组细胞加用与实验组同样浓度的乙酸（乙酸用于配制5-Aza-2’-deoxycytidine工作液）处理。处理4天后收集细胞。3.采集分化后细胞的核蛋白检测DNMTs活性的相对改变。4.流式细胞术检测Treg频率以判断5-Aza-2’-deoxycytidine对CD4+幼稚T淋巴细胞向Treg细胞分化情况的影响。5.采集分化后的细胞进行RNA提取,通过qRT-PCR技术检测Foxp3、DNMT1、DNMT3a、DNMT3b、PD-1等基因的表达情况,以判断与乙酸对照组相比,5-Aza-2’-deoxycytidine对上述基因表达的影响。6.采集受试者临床参数进行统计分析。结果1.相较于乙酸处理对照组,5-Aza-2’-deoxycytidine显着抑制了实验组细胞DNMTs的活性,但DNMTs活性的降低在来源于慢性HBV感染受试者的样本中和来源于健康受试者的样本中未见显着差异。实验组中,5-Aza-2’-deoxycytidine 在下调了 DNMT1 mRNA 表达的同时,上调了DNMT3a和DNMT3b mRNA的表达。在来源于HCC患者的样本中,DNMT1表达的下调相较于健康受试者更加显着。DNMT3a和DNMT3b表达的增高在来源于慢性HBV感染受试者的样本中和来源于健康受试者的样本中未见明显差异。2.相较于乙酸处理组,5-Aza-2’-deoxycytidine处理组中,与来源于健康受试者的样本相比,来源于慢性HBV感染者外周血CD4+幼稚T淋巴细胞分化的Treg细胞频率显着增加。此外,在来源于慢性HBV感染者的样本中,Treg频率增加这一现象在LC患者和HCC患者中与CHB患者相比更加显着。但Treg频率的增加在LC患者和HCC患者之间没有显着差异。3.相较于乙酸处理组,5-Aza-2’-deoxycytidine在体外上调了诱导后的Treg细胞中Foxp3 mRNA的表达。与健康受试者相比,这一上调表现在来源于LC患者和HCC患者的样本中更加显着。在来源于CHB患者的样本中,Foxp3 mRNA表达的增高与患者临床参数之间未见显着关联;在来源于LC患者的样本中,Foxp3 mRNA表达的增高与门脉高压的出现、血清谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase,AST）水平具有显着正相关性,与血小板（Platelet,PLT）计数具有显着负相关性;在来源于HCC患者的样本中,Foxp3 mRNA表达的增高与血清碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase,ALP）水平、血清谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase,ALT）水平、患者年龄及腹水出现呈显着正相关,与血红蛋白（Hemoglobin,HGB）水平呈显着负相关。在所有来源于慢性HBV感染者的样本中,Foxp3 mRNA表达的增高与病毒载量未见明显相关性。4.作为隶属于CD28/CTLA-4家族的细胞表面受体,PD-1（Programmed death-1,PD-1）可以抑制 T 细胞活化。Foxp3 与 CTLA-4 协同作用,以发挥Treg细胞的正常功能,它们还可在T细胞中共同表达来阻止淋巴细胞生成。在本研究诱导后的Treg细胞中,5-Aza-2’-deoxycytidine显着上调了 PD-1的表达,与健康受试者相比,这一上调作用在来源于LC患者中和HCC患者的样本中更具有显着性。结论1.与来源于健康受试者的样本相比,在来源于慢性HBV感染者的样本中5-Aza-2’-deoxycytidine引起的甲基化状态改变对Treg细胞频率的提高作用更加显着。2.与乙酸处理组相比,5-Aza-2’-deoxycytidine显示出增强Foxp3 mRNA和PD-1 mRNA表达的潜在能力,这一现象在来源于慢性HBV感染的LC患者和HCC患者的样本中更加突出。3.5-Aza-2’-deoxycytidine带来的甲基化状态改变及Treg细胞频率增高,对疾病处于不同价段的慢性HBV感染者可能产生多种不同的临床后果,需要进行综合分析。这些发现可能为慢性HBV感染的临床缓解提供新思路,并为今后的研究提供新的靶点。第二部分:整合分析肝癌甲基化与基因表达数据并建立肝癌患者预后预测模型研究背景肝细胞肝癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）作为一种严重的终末期肝脏疾病及肝癌（Liver cancer,LC）最主要的组织学类型,不仅是全世界发病率与死亡率最高的恶性肿瘤之一,同时也是中国癌症患者死亡的主要原因之一。仅在中国,每年就有约350,000人死于HCC,这一数字占全世界肝癌死亡人数的51%。在中国进行的流行病学调查显示,慢性乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）感染在我国影响着约9000万人,是肝癌发生的主要原因,中国的HCC患者中约有80%的病例来源于HBV感染。表观遗传学所研究的是,在基因组DNA序列未发生改变的情况下,基因功能和基因表达发生改变的科学,这种改变方式具备可逆性及可遗传性。表观遗传改变在包括肝癌在内的多种恶性肿瘤的发生、发展及侵袭过程中起着至关重要的作用。DNA甲基化作为一种重要且常见的表观遗传机制,可导致多种抑癌基因的沉默或原癌基因的激活。研究表明,CpG岛的异常从头甲基化是肿瘤发生的标志,并且DNA甲基化水平的改变可能会早于其他肿瘤标志物的改变,使其具有了成为一种预测肿瘤发生或疾病预后的更好的标志物的可能性。我们在第一部分的研究中发现,5-Aza-2’-deoxycytidine介导的甲基化状态的改变可能引起HCC患者Treg细胞分化的异常及相关基因（如Foxp3、DNMTs及PD-1等）的表达的异常,这些异常表达与HCC患者的免疫调节及病毒清除、肿瘤细胞清除等免疫过程密切相关,它们表达的改变可能会影响患者机体的免疫状态,从而导致疾病的迁延或进展。上述研究均强调了 DNA甲基化改变是导致肝癌发生的重要分子事件。癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）是一项大规模的癌症基因组计划,其显着优势为将不同独立研究的数据进行了整合以获得更多的临床样本资料,使数据分析变得更加可靠。目前,部分原发性肝细胞肝癌癌变发生的途径和因素仍尚不清晰,临床工作中也缺乏有效的判断肝癌病人预后的分子模型。因此,利用整合的生物信息学方法进行大规模的、跨平台的、高通量的数据分析仍具备重要意义。目的本研究旨在从TCGA数据库中鉴定与肝癌相关的甲基化差异基因（Methylation differential genes,MDGs）和甲基化驱动基因（Methylation-driven genes）,并对这些基因进行基因本体（Gene ontology,GO）富集分析、通路分析以及生存分析,最终从MDGs中确定一组与HCC预后相关的基因并建立预后模型,使得该模型可以通过其整体DNA甲基化水平预测肝癌总生存率。研究方法1.418例肝癌患者及58例正常对照间的DNA甲基化数据、临床信息及转录组分析数据等原始数据下载自TCGA数据库。2.应用affy R package将原始TCGA数据处理为甲基化表达矩阵文件,使用limma package筛选MDGs,edgeR package筛选差异表达基因（Differentially expressed genes,DEGs）,MethylMix package 则用于鉴定甲基化驱动基因。3.采用 DAVID Bioinformatics Resources 6.8 及 Cytoscape 软件进行基因功能注释富集分析。在功能层面对MDGs进行的富集分析分别来自于生物过程（Biological processes,BP）、细胞成分（Cellular component,CC）以及分子功能（Molecular function,MF）。4.CPDB（ConsensusPathDB）用于鉴定与甲基化驱动基因相关的通路。5.STRING在线数据库用于构建MDGs的蛋白互作网络（Protein-protein interaction,PPI）并使其可视化。6.survival package一方面用于进行单因素COX回归分析,评估MDGs与总生存率之间的关系;另一方面用于分析基因甲基化水平结合基因表达数据与肝癌患者生存时间之间的关系。最终确立了一组与原发性肝癌预后相关的基因并使用HR（Hazard ratios,HR）用于区分保护性因素和危险因素。采用glment package对筛选出的预后相关基因进行套索算法（Least absolute shrinkage and selection operator,LASSO）回归分析以生成预后模型,并根据基因甲基化水平和系数计算风险评分。7.预后模型中确立了一个具备甲基化差异基因和甲基化驱动基因双重特性,且在单因素COX回归分析中显示与HCC患者生存显着相关的关键基因TNFRSF12A。分别从TNFRSF12A甲基化水平、整合TNFRSF12A甲基化水平与自身表达水平两个方面对其进行生存分析。采用MethylMix R package对该基因构建混合模型。整合分析TNFRSF12A甲基化水平与其表达水平以判断两者之间的相关性。结果1.从TCGA数据库中筛选出167个甲基化水平在肝癌与正常对照中具有显着差异的MDGs（包含57个低甲基化基因及110个高甲基化基因）。285个甲基化水平与自身表达显着相关的基因则被鉴定为甲基化驱动基因。2.在BP中,MDGs主要富集在RNA聚合酶Ⅱ启动子转录的正、负调控及核小体组装;在CC中,MDGs主要富集在核小体、转录因子复合体及核染色质;在MF中,MDGs主要富集在序列特异性DNA结合、转录因子活性及转录激活因子活性。CPDB分别确立了与甲基化驱动基因相关性排名前五位的通路:通过胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factor,IGF）结合蛋白调控IGF转运和吸收通路、等离子脂蛋白重塑通路、他汀类药物通路、维生素K代谢通路及TYRO蛋白酪氨酸激酶结合蛋白因果网络。以及包含甲基化驱动基因最多的排名前五位的通路:代谢通路、人相关癌症通路、核受体通路、黏附相关的PI3K-Akt-mTOR信号通路以及人相关细胞因子-细胞因子受体相互作用通路。3.PPI网络中筛选出3个MDGs作为中心节点基因,分别为:SOX1,POU4F1,SIX3。这3个中心节点基因每个都各自具备10个或以上的连接/相互作用。4.单因素COX回归分析从MDGs筛选出一组与预后相关的基因:HIST1H1D,RP11-476B1.1,OR2AK2,TNFRSF12A,CTD-2313N18.8,AC133644.2,RP11-467L13.4,LINC00989,RP11-395114.2,RP4-575N6.4,LRRIQ1,RNA5SP75,RP11-713D19.1。HR>1 鉴定为危险因素,HR<1 鉴定为保护性因素。高风险基因指随着基因甲基化程度增加,肝癌患者风险增加;低风险基因指随着基因甲基化程度增加,患者风险降低。LASSO回归分析在上述筛选出的预后相关基因的基础上确立了一个预测预后模型,根据基因甲基化水平和系数计算风险评分:风险评分=（0.458）*HIST1H1D+（-3.723）*RP11-476B1.1+（-0.341）*OR2AK2+（-2.163）*TNFRSF12A+（-0.405）*CTD-2313N18.8+（-0.394）*AC133644.2+（-1.008）*RP11-467L13.4+（-3.355）*LINC00989。将该模型与其他临床数据进行单因素及多因素生存分析证明其为一个独立的预后因素。该模型受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic,ROC）下面积（Area under the ROC curve,AUC）为0.725,约登指数（Youden index）为0.326,相应的风险评分为-1.299。据此可以将肝癌患者分为高风险组及低风险组,高风险组的肝癌患者总生存期明显低于低风险组。5.预后模型中发现了一个关键基因TNFRSF12A,该基因既属于MDGs又属于甲基化驱动基因。TNFRSF12A在肝癌患者中普遍低甲基化,而在健康对照中表现高甲基化,其甲基化水平与自身表达显着负相关。生存分析提示TNFRSF12A甲基化水平与肝癌患者生存时间显着相关。结论1.本研究确立了一系列对调控肝癌发生具有重要作用的甲基化相关基因和通路。2.结合基因甲基化水平及表达谱,确立了一个可以预测肝癌患者预后的有力的新分子模型,同时也为进一步研究肝癌分子机制奠定了目标。3.在预后模型中提取了一个关键基因TNFRSF12A,其具备HCC甲基化差异基因和HCC甲基化驱动基因双重特性,且在单因素COX回归分析及生存分析中显示其甲基化水平及表达水平与HCC患者生存显着相关。可能会成为治疗HCC或判断HCC患者预后的潜在靶点。
王鹏举[7]（2021）在《1990-2019年我国肝癌发病与死亡趋势及预测研究》文中提出目的:分析1990-2019年我国肝癌发病与死亡趋势,探究肝癌发病与死亡趋势变化的影响因素,预测2020-2022年我国肝癌标化发病率及标化死亡率,评价30年间我国肝癌防治效果,为我国肝癌防治策略的制订和卫生资源的分配提供科学依据。方法:1990-2019年我国肝癌发病与死亡数据来自全球健康数据交换数据库（GHDx）。通过Joinpoint回归计算年均变化百分比（AAPC）和年度变化百分比（APC）,分别描述全人群、男性和女性肝癌发病与死亡趋势变化。构建年龄-时期-队列模型（APC模型）,分析年龄效应、时期效应和出生队列效应对肝癌发病及死亡变化的影响。通过建立ARIMA时间序列模型和BP神经网络模型,对比两模型预测精度和建模效果,对2020-2022年我国肝癌标化发病率和标化死亡率进行预测。数据分析统计软件:SPSS 26.0软件、Matlab 2019软件、Joinpoint Regression Program 4.8.0.1软件、Excel 2013软件,所有检验均为双侧检验,检验水准?=0.05。结果:（1）1990-2019年我国肝癌粗发病（死亡）率、标化发病（死亡）率、35～64岁截缩发病（死亡）率和0～74岁累计发病（死亡）率均呈现先升高后降低再缓慢升高的趋势,且男性均明显高于女性。其中女性的标化发病（死亡）率、35～64岁截缩发病率（死亡）和0～74岁累计发病（死亡）率呈下降趋势,并于2006年起趋于平稳。我国肝癌男女发病性别比和死亡性别比呈波动上升趋势,其中发病性别比位于2.55～3.15之间,死亡性别比位于2.44～2.87之间;死亡发病比（MIR）为0.95;我国肝癌的年龄别发病（死亡）率随着年龄的增长不断上升,其中男性于80岁之后年龄别发病（死亡）率骤增,而女性80岁之后年龄别发病率呈缓慢下降趋势。（2）1990-2019年我国全人群和男、女标化发病率分别以年均3.13%（AAPC=-3.1347,P<0.001）、2.84%（AAPC=-2.8390,P<0.001）和3.88%（AAPC=-3.8836,P<0.001）的速度下降。我国全人群和男、女标化死亡率分别以年均3.52%（AAPC=-3.5154,P<0.001）、3.27%（AAPC=-3.2669,P<0.001）和4.10%（AAPC=-4.1022,P<0.001）的速度下降,不同时期发病和死亡变化趋势不同。（3）年龄-时期-队列模型结果表明,我国全人群、男性和女性的乙肝发病率、死亡率变化均受到年龄、时期和队列因素的影响（均有P值<0.001）,且发病率和死亡率的年龄-时期-队列模型结果高度重合。乙肝的发病率和死亡率随着年龄的增加呈现先上升后下降的趋势,全人群的发病率和死亡率的年龄效应在55-59岁达到峰值（38.93/10万和34.64/10万）,男性的发病率和死亡率的年龄效应分别在55-59岁和50-54岁达到峰值（59.19/10万和52.37/10万）,女性的发病率和死亡率的年龄效应在70～74岁达到最高（19.39/10万和19.21/10万）;发病率和死亡率的时期相对风险在女性中呈现单调递减趋势,在全人群和男性呈现自1990年开始下降,到2014年小幅回升的趋势。队列效应在全人群、男性和女性的发病风险和死亡风险中均呈现随着出生年代的后移不断降低的趋势,即出生年代越晚的人群,乙肝发病率和死亡率的队列效应越低。（4）BP神经网络模型对2020-2022年我国肝癌标化发病率和标化死亡率预测的精度和效果优于ARIMA时间序列模型,预测结果显示,2020-2022年我国肝癌标化发病率和标化死亡率将呈波动下降趋势,其预测标化发病率和标化死亡率分别为（9.6328/10万、9.4401/10万、9.2268/10万）和（8.2277/10万、8.1624/10万、7.9894/10万）。结论:（1）1990-2019年间,我国肝癌防控取得了显着的成效,期间我国肝癌发病率和死亡率总体均呈现降低的趋势,但男女性别差异依旧显着,老年人肝癌发病率和死亡率仍高居不下。（2）近5年来,我国肝癌的发病率和死亡率呈现小幅上升的趋势,人口老龄化和肝癌危险因素的变迁是其产生的重要因素。（3）相对于ARIMA时间序列模型,BP神经网络模型对2020-2022年我国肝癌标化发病率和标化死亡率预测的精度和效果更佳,预测结果显示,2020-2022年我国肝癌标化发病率和标化死亡率将呈波动下降趋势。
王鹏举[8]（2021）在《1990-2019年我国肝癌发病与死亡趋势及预测研究》文中研究说明目的:分析1990-2019年我国肝癌发病与死亡趋势,探究肝癌发病与死亡趋势变化的影响因素,预测2020-2022年我国肝癌标化发病率及标化死亡率,评价30年间我国肝癌防治效果,为我国肝癌防治策略的制订和卫生资源的分配提供科学依据。方法:1990-2019年我国肝癌发病与死亡数据来自全球健康数据交换数据库（GHDx）。通过Joinpoint回归计算年均变化百分比（AAPC）和年度变化百分比（APC）,分别描述全人群、男性和女性肝癌发病与死亡趋势变化。构建年龄-时期-队列模型（APC模型）,分析年龄效应、时期效应和出生队列效应对肝癌发病及死亡变化的影响。通过建立ARIMA时间序列模型和BP神经网络模型,对比两模型预测精度和建模效果,对2020-2022年我国肝癌标化发病率和标化死亡率进行预测。数据分析统计软件:SPSS 26.0软件、Matlab 2019软件、Joinpoint Regression Program 4.8.0.1软件、Excel 2013软件,所有检验均为双侧检验,检验水准?=0.05。结果:（1）1990-2019年我国肝癌粗发病（死亡）率、标化发病（死亡）率、35～64岁截缩发病（死亡）率和0～74岁累计发病（死亡）率均呈现先升高后降低再缓慢升高的趋势,且男性均明显高于女性。其中女性的标化发病（死亡）率、35～64岁截缩发病率（死亡）和0～74岁累计发病（死亡）率呈下降趋势,并于2006年起趋于平稳。我国肝癌男女发病性别比和死亡性别比呈波动上升趋势,其中发病性别比位于2.55～3.15之间,死亡性别比位于2.44～2.87之间;死亡发病比（MIR）为0.95;我国肝癌的年龄别发病（死亡）率随着年龄的增长不断上升,其中男性于80岁之后年龄别发病（死亡）率骤增,而女性80岁之后年龄别发病率呈缓慢下降趋势。（2）1990-2019年我国全人群和男、女标化发病率分别以年均3.13%（AAPC=-3.1347,P<0.001）、2.84%（AAPC=-2.8390,P<0.001）和3.88%（AAPC=-3.8836,P<0.001）的速度下降。我国全人群和男、女标化死亡率分别以年均3.52%（AAPC=-3.5154,P<0.001）、3.27%（AAPC=-3.2669,P<0.001）和4.10%（AAPC=-4.1022,P<0.001）的速度下降,不同时期发病和死亡变化趋势不同。（3）年龄-时期-队列模型结果表明,我国全人群、男性和女性的乙肝发病率、死亡率变化均受到年龄、时期和队列因素的影响（均有P值<0.001）,且发病率和死亡率的年龄-时期-队列模型结果高度重合。乙肝的发病率和死亡率随着年龄的增加呈现先上升后下降的趋势,全人群的发病率和死亡率的年龄效应在55-59岁达到峰值（38.93/10万和34.64/10万）,男性的发病率和死亡率的年龄效应分别在55-59岁和50-54岁达到峰值（59.19/10万和52.37/10万）,女性的发病率和死亡率的年龄效应在70～74岁达到最高（19.39/10万和19.21/10万）;发病率和死亡率的时期相对风险在女性中呈现单调递减趋势,在全人群和男性呈现自1990年开始下降,到2014年小幅回升的趋势。队列效应在全人群、男性和女性的发病风险和死亡风险中均呈现随着出生年代的后移不断降低的趋势,即出生年代越晚的人群,乙肝发病率和死亡率的队列效应越低。（4）BP神经网络模型对2020-2022年我国肝癌标化发病率和标化死亡率预测的精度和效果优于ARIMA时间序列模型,预测结果显示,2020-2022年我国肝癌标化发病率和标化死亡率将呈波动下降趋势,其预测标化发病率和标化死亡率分别为（9.6328/10万、9.4401/10万、9.2268/10万）和（8.2277/10万、8.1624/10万、7.9894/10万）。结论:（1）1990-2019年间,我国肝癌防控取得了显着的成效,期间我国肝癌发病率和死亡率总体均呈现降低的趋势,但男女性别差异依旧显着,老年人肝癌发病率和死亡率仍高居不下。（2）近5年来,我国肝癌的发病率和死亡率呈现小幅上升的趋势,人口老龄化和肝癌危险因素的变迁是其产生的重要因素。（3）相对于ARIMA时间序列模型,BP神经网络模型对2020-2022年我国肝癌标化发病率和标化死亡率预测的精度和效果更佳,预测结果显示,2020-2022年我国肝癌标化发病率和标化死亡率将呈波动下降趋势。
樊嘉,杨欣荣,王鹏翔[9]（2021）在《肝癌精准诊疗新进展》文中指出肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,严重威胁我国人民生命健康。在精准医学理念的引领下,肝癌的临床诊治及创新研究在近几年中取得重要突破。新型生物标记物的发现和液体活检技术的推广极大的推动了肝癌的早诊早治。肝脏外科技术和肝癌系统治疗的进展让更多的病人得到了救治机会,延长病人生存期。此外,肝癌创新研究领域亮点颇多,对肝癌生物学特征的深入认识正不断地转化为肝癌诊断、治疗领域的精准临床实践。
杨胜利[10]（2021）在《125I粒子条联合血管支架植入治疗原发性肝癌合并门脉癌栓的安全性及疗效分析》文中指出目的:探讨125I粒子条联合门静脉血管支架植入治疗原发性肝癌合并门脉癌栓的安全性及疗效。方法:回顾性分析2015年2月至2020年12月在新疆医科大学第一附属医院诊疗的17例原发性肝癌合并门脉癌栓患者的临床资料,行经皮穿刺门静脉内125I粒子条联合血管支架植入术。每例患者植入粒子数量10～45粒,粒子活度0.8m Ci/粒,处方剂量100～120Gy。植入血管支架数量1～2枚。评价指标包括手术成功率、术后并发症、门脉压力改善情况、累计生存率和支架通畅性。结果:17例患者手术成功率100%。1例术后并发穿刺道出血,1例支架未开通（门脉开通率94.1%）。门脉支架植入前患者平均门脉压力为（35.0±3.0）cm H2O,支架植入后平均门脉压力为（27.2±5.4）cm H2O,平均下降（7.8±4.3）cm H2O,两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。术后15例患者获得随访（3～25个月）,2例患者目前存活（其中1人存活时间超过1年,另1人存活时间超过2年）,随访患者中13例死亡（肝功能衰竭8例,多发转移1例,肝癌结节破裂出血1例,食管胃底静脉破裂出血3例）,其中1例最长存活14月。患者平均生存时间为（243.53±55.56）d（95%CI,134.64～352.43d）,中位生存时间为（145±20.61）d（95%CI,104.60～185.40d）。术后90天、180天和360天累计生存率分别为100%（15/15）、33.3%（5/15）和20%（3/15）。支架平均通畅时间为（209.93±55.88）d（95%CI,100.42～319.45d）。随访期内有9例患者行肝动脉灌注化疗栓塞治疗（共行24例次）。结论:125I粒子条联合血管支架植入治疗原发性肝癌合并门脉癌栓安全可行,能降低门脉压力,防止消化道大出血,恢复部分肝脏血流灌注,扩大肝动脉化疗栓塞适应症,有效延长患者生存期。
二、我国肝癌研究取得新突破（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、我国肝癌研究取得新突破（论文提纲范文）
（2）面向人民生命健康 服务“健康中国”建设——多项生物医药卫生健康成果获2020年度国家科学技术奖（论文提纲范文）
| 提升难治性骨病治疗水平 |
| 肿瘤防治研究取得新突破 |
| 创建免疫相关疾病诊疗新策略 |
| 提升脑血管病诊疗能力 |
| 基础研究服务临床实践 |
| 国产药械创制实现从无到有 |
| 顶天立地为人民 |
（3）让中国智慧铸就世界标准 造福全球患者（论文提纲范文）
| 龚伟 中国医生实现蜕变 从国际指南使用者到制定者 |
| 张磊 新规范的指导让医生更有底气和信心 |
| 尹大龙 理工医交叉融合 推动肝癌诊疗发展 |
（4）解毒颗粒治疗肝癌的药效物质基础及分子机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 解毒颗粒的药效物质基础研究 |
| 第一章 基于液质联用技术的解毒颗粒全成分定性研究 |
| 第二章 基于液质联用技术的解毒颗粒血清移行成分定性研究 |
| 第三章 基于网络药理学的解毒颗粒治疗肝癌机制初步研究 |
| 第二部分 解毒颗粒药效成分治疗肝癌的分子机制研究 |
| 第四章 SLC39A10 (ZIP10)基因在肝癌中的生物学功能研究 |
| 第五章 解毒颗粒活性成分通过抑制SLC39A10 (ZIP10)抑制肝癌细胞的侵袭和转移 |
| 第六章 解毒颗粒对肝癌H22荷瘤小鼠体内抗肿瘤作用的研究 |
| 分析与讨论 |
| 一、解毒颗粒物质基础研究讨论 |
| 二、解毒颗粒活性产物抑制肝癌机制讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 在读期间发表论文和参加科研工作情况 |
| 致谢 |
（5）基于数据挖掘对治疗原发性肝癌中药组方规律及机制研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| abstract |
| 注释表 |
| 引言 |
| 1 中医药信息处理与原发性肝癌现状概述 |
| 1.1 中医药治疗原发性肝癌的研究概况 |
| 1.1.1 原发性肝癌的现状 |
| 1.1.2 中医对原发性肝癌的认识 |
| 1.1.3 中医药对原发性肝癌的治疗方法 |
| 1.2 Meta分析在中医药领域的应用概况 |
| 1.2.1 中医药临床疗效评估 |
| 1.2.2 中医药安全性评价 |
| 1.2.3 中医药新药评价 |
| 1.2.4 循证医学在中医药研究中存在的问题 |
| 1.3 数据挖掘在中医药领域的应用概况 |
| 1.3.1 中医药数据挖掘方法 |
| 1.3.2 数据挖掘方法在中医药研究中的应用 |
| 1.3.3 中医药数据挖掘中存在的问题 |
| 1.4 网络药理学在中医药领域的应用概况 |
| 1.4.1 网络药理学主要的研究方法 |
| 1.4.2 网络药理学中医药研究中的应用 |
| 1.4.3 中药网络药理学存在的问题 |
| 2 口服中药辅助治疗原发性肝癌的META分析 |
| 2.1 资料与方法 |
| 2.1.1 文献纳入标准 |
| 2.1.2 文献排除标准 |
| 2.1.3 检索策略 |
| 2.1.4 评价方法 |
| 2.2 评价与结果 |
| 2.2.1 文献纳入的基本情况 |
| 2.2.2 质量评价 |
| 2.2.3 瘤体近期疗效改善 |
| 2.2.4 甲胎蛋白 |
| 2.2.5 肝功能 |
| 2.2.6 免疫功能 |
| 2.2.7 卡氏评分改善率 |
| 2.2.8 中医证候改善率 |
| 2.2.9 生存率 |
| 2.2.10 不良反应发生率 |
| 2.2.11 敏感性分析 |
| 2.2.12 发表偏倚 |
| 2.3 讨论与总结 |
| 3 中药处方治疗原发性肝癌的组方规律研究 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 处方数据来源 |
| 3.1.2 处方的纳入标准 |
| 3.1.3 处方数据库建立与规范 |
| 3.1.4 频次统计分析 |
| 3.1.5 药物性味归经分析 |
| 3.1.6 组方规律分析 |
| 3.2 研究结果 |
| 3.2.1 证型分布 |
| 3.2.2 整体用药规律 |
| 3.2.3 痰瘀互结证用药规律 |
| 3.2.4 正虚瘀结证用药规律 |
| 3.2.5 肝脾血瘀证用药规律 |
| 3.2.6 气滞血瘀证用药规律 |
| 3.2.7 脾虚湿困证用药规律 |
| 3.2.8 湿热蕴结证用药规律 |
| 3.2.9 肝气郁结证用药规律 |
| 3.2.10 肝郁脾虚证用药规律 |
| 3.2.11 肝胆湿热证用药规律 |
| 3.2.12 肝肾亏损证用药规律 |
| 3.3 分析与讨论 |
| 3.3.1 频次用药规律分析 |
| 3.3.2 性味归经分析 |
| 3.3.3 关联用药规律分析 |
| 3.3.4 复杂系统熵聚类用药规律分析 |
| 3.4 小结 |
| 4 核心药物组合治疗原发性肝癌的机制研究 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.1.1 核心药物组合活性成分及靶点的筛选 |
| 4.1.2 PHC疾病靶标的筛选 |
| 4.1.3 活性成分-疾病靶点网络的构建 |
| 4.1.4 PPI网络图的构建 |
| 4.1.5 核心靶点的获取 |
| 4.1.6 分子对接验证 |
| 4.1.7 GO生物功能过程和KEGG代谢通路富集分析 |
| 4.2 研究结果 |
| 4.2.1 SJZB2 的成分及靶点的筛选 |
| 4.2.2 PHC靶标的获取 |
| 4.2.3 活性成分-疾病靶点网络的构建 |
| 4.2.4 PPI网络图的构建 |
| 4.2.5 核心靶标筛选 |
| 4.2.6 分子对接验证 |
| 4.2.7 GO和 KEGG分析 |
| 4.3 讨论与总结 |
| 5 讨论与展望 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
（6）DNA甲基化在慢性HBV感染患者外周血Treg分化和肝癌预后中的作用研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分: 5-Aza-2'-deoxycytidine通过DNA去甲基化影响慢性HBV感染者外周血CD4~+幼稚T细胞向Treg细胞的分化 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分: 整合分析肝癌甲基化与基因表达数据并建立肝癌患者预后预测模型 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| English Paper Ⅰ |
| English Paper Ⅱ |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（7）1990-2019年我国肝癌发病与死亡趋势及预测研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 前言 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.1.1 全球肝癌的发病及死亡情况 |
| 1.1.2 我国肝癌的发病及死亡情况 |
| 1.1.3 肝癌的疾病负担 |
| 1.1.4 肝癌的致病因素 |
| 1.1.5 肝癌的诊断和治疗 |
| 1.2 研究目的和意义 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 资料来源 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.2.1 描述性分析 |
| 2.2.2 Joinpoint趋势回归分析 |
| 2.2.3 年龄-时期-队列(APC)模型 |
| 2.2.4 趋势预测模型 |
| 2.3 技术路线 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 1990-2019 年我国肝癌发病情况 |
| 3.1.1 粗发病率和标化发病率变化 |
| 3.1.2 35~64 岁截缩发病率和 0~74 岁累计发病率变化 |
| 3.1.3 发病性别比变化 |
| 3.1.4 年龄别发病率变化 |
| 3.2 我国肝癌标化发病率Joinpoint回归结果 |
| 3.2.1 全人群标化发病率Joinpoint回归结果 |
| 3.2.2 男性肝癌标化发病率Joinpoint回归结果 |
| 3.2.3 女性标化发病率Joinpoint回归结果 |
| 3.3 1990-2019 年我国肝癌发病的年龄-时期-队列模型结果 |
| 3.3.1 年龄效应 |
| 3.3.2 时期效应 |
| 3.3.3 队列效应 |
| 3.4 2020-2022 年我国肝癌发病率的预测 |
| 3.4.1 ARIMA模型分析及预测结果 |
| 3.4.2 BP神经网络模型分析及预测结果 |
| 3.4.3 ARIMA模型与BP神经网络模型预测效果比较 |
| 3.5 1990-2019 年我国肝癌死亡情况 |
| 3.5.1 肝癌粗死亡率和标化死亡率变化 |
| 3.5.2 35~64 岁截缩死亡率和0~74 岁累计死亡率变化 |
| 3.5.3 死亡性别比变化 |
| 3.5.4 年龄别死亡率变化 |
| 3.6 我国肝癌标化死亡率Joinpoint回归结果 |
| 3.6.1 全人群标化死亡率Joinpoint回归结果 |
| 3.6.2 男性标化死亡率Joinpoint回归结果 |
| 3.6.3 女性标化死亡率Joinpoint回归结果 |
| 3.7 1990-2019 年我国肝癌死亡的年龄-时期-队列模型结果 |
| 3.7.1 年龄效应 |
| 3.7.2 时期效应 |
| 3.7.3 队列效应 |
| 3.8 2020-2022 年我国肝癌标化死亡率的预测 |
| 3.8.1 ARIMA模型分析及预测结果 |
| 3.8.2 BP神经网络模型分析及预测结果 |
| 3.8.3 ARIMA模型与BP神经网络模型预测效果比较 |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 1990-2019 年间我国肝癌发病率和死亡率现状 |
| 4.2 1990-2019 年间我国肝癌发病率和死亡率的APC和 AAPC |
| 4.3 1990-2019 年间我国肝癌发病和死亡的年龄-时期-队列效应 |
| 4.4 2020-2022 年我国肝癌标化发病率及标化死亡率预测 |
| 第五章 结论与建议 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 建议 |
| 第六章 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 在学期间研究成果 |
| 致谢 |
（8）1990-2019年我国肝癌发病与死亡趋势及预测研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 前言 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.1.1 全球肝癌的发病及死亡情况 |
| 1.1.2 我国肝癌的发病及死亡情况 |
| 1.1.3 肝癌的疾病负担 |
| 1.1.4 肝癌的致病因素 |
| 1.1.5 肝癌的诊断和治疗 |
| 1.2 研究目的和意义 |
| 第二章 材料与方法 |
| 2.1 资料来源 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.2.1 描述性分析 |
| 2.2.2 Joinpoint趋势回归分析 |
| 2.2.3 年龄-时期-队列(APC)模型 |
| 2.2.4 趋势预测模型 |
| 2.3 技术路线 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 1990-2019 年我国肝癌发病情况 |
| 3.1.1 粗发病率和标化发病率变化 |
| 3.1.2 35~64 岁截缩发病率和 0~74 岁累计发病率变化 |
| 3.1.3 发病性别比变化 |
| 3.1.4 年龄别发病率变化 |
| 3.2 我国肝癌标化发病率Joinpoint回归结果 |
| 3.2.1 全人群标化发病率Joinpoint回归结果 |
| 3.2.2 男性肝癌标化发病率Joinpoint回归结果 |
| 3.2.3 女性标化发病率Joinpoint回归结果 |
| 3.3 1990-2019 年我国肝癌发病的年龄-时期-队列模型结果 |
| 3.3.1 年龄效应 |
| 3.3.2 时期效应 |
| 3.3.3 队列效应 |
| 3.4 2020-2022 年我国肝癌发病率的预测 |
| 3.4.1 ARIMA模型分析及预测结果 |
| 3.4.2 BP神经网络模型分析及预测结果 |
| 3.4.3 ARIMA模型与BP神经网络模型预测效果比较 |
| 3.5 1990-2019 年我国肝癌死亡情况 |
| 3.5.1 肝癌粗死亡率和标化死亡率变化 |
| 3.5.2 35~64 岁截缩死亡率和0~74 岁累计死亡率变化 |
| 3.5.3 死亡性别比变化 |
| 3.5.4 年龄别死亡率变化 |
| 3.6 我国肝癌标化死亡率Joinpoint回归结果 |
| 3.6.1 全人群标化死亡率Joinpoint回归结果 |
| 3.6.2 男性标化死亡率Joinpoint回归结果 |
| 3.6.3 女性标化死亡率Joinpoint回归结果 |
| 3.7 1990-2019 年我国肝癌死亡的年龄-时期-队列模型结果 |
| 3.7.1 年龄效应 |
| 3.7.2 时期效应 |
| 3.7.3 队列效应 |
| 3.8 2020-2022 年我国肝癌标化死亡率的预测 |
| 3.8.1 ARIMA模型分析及预测结果 |
| 3.8.2 BP神经网络模型分析及预测结果 |
| 3.8.3 ARIMA模型与BP神经网络模型预测效果比较 |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 1990-2019 年间我国肝癌发病率和死亡率现状 |
| 4.2 1990-2019 年间我国肝癌发病率和死亡率的APC和 AAPC |
| 4.3 1990-2019 年间我国肝癌发病和死亡的年龄-时期-队列效应 |
| 4.4 2020-2022 年我国肝癌标化发病率及标化死亡率预测 |
| 第五章 结论与建议 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 建议 |
| 第六章 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 在学期间研究成果 |
| 致谢 |
（9）肝癌精准诊疗新进展（论文提纲范文）
| 1 肝癌早期诊断进展 |
| 2 精准肝脏外科治疗 |
| 3 肝癌精准综合治疗进展 |
| 4 肝癌创新研究不断深入 |
| 5 结语 |
（10）125I粒子条联合血管支架植入治疗原发性肝癌合并门脉癌栓的安全性及疗效分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 研究内容与方法 |
| 1 研究对象 |
| 1.1 纳入标准 |
| 1.2 排除标准 |
| 2 内容与方法 |
| 2.1 手术器材及设备 |
| 2.2 手术操作步骤 |
| 2.3 手术成功标准 |
| 2.4 观察指标 |
| 2.5 术后处理 |
| 2.6 术后随访 |
| 3 统计学方法 |
| 4 技术路线图 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 肝细胞癌合并门静脉癌栓的治疗进展 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表的学术论文 |
| 新疆医科大学硕士研究生学位论文导师评阅表 |
四、我国肝癌研究取得新突破（论文参考文献）
- [1]中国肝细胞癌合并门静脉癌栓诊疗指南（2021年版）[J]. 中国医师协会肝癌专业委员会. 中华医学杂志, 2022(04)
- [2]面向人民生命健康 服务“健康中国”建设——多项生物医药卫生健康成果获2020年度国家科学技术奖[J]. 潘锋,张浩臣. 中国医药导报, 2021(34)
- [3]让中国智慧铸就世界标准 造福全球患者[N]. 蔡增蕊. 医师报, 2021
- [4]解毒颗粒治疗肝癌的药效物质基础及分子机制研究[D]. 赵河通. 中国人民解放军海军军医大学, 2021(02)
- [5]基于数据挖掘对治疗原发性肝癌中药组方规律及机制研究[D]. 潘树茂. 江西中医药大学, 2021(01)
- [6]DNA甲基化在慢性HBV感染患者外周血Treg分化和肝癌预后中的作用研究[D]. 方娱. 山东大学, 2021(12)
- [7]1990-2019年我国肝癌发病与死亡趋势及预测研究[D]. 王鹏举. 兰州大学, 2021(02)
- [8]1990-2019年我国肝癌发病与死亡趋势及预测研究[D]. 王鹏举. 兰州大学, 2021
- [9]肝癌精准诊疗新进展[J]. 樊嘉,杨欣荣,王鹏翔. 中国实用外科杂志, 2021(03)
- [10]125I粒子条联合血管支架植入治疗原发性肝癌合并门脉癌栓的安全性及疗效分析[D]. 杨胜利. 新疆医科大学, 2021(09)
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