一、Van Der Hoeve综合征2例（论文文献综述）
黄爱萍,高松,黄莎莎,王国建,韩东一,戴朴,袁永一[1]（2021）在《Van der Hoeve综合征型耳聋患者 COL1A1基因变异分析及临床防治探讨》文中提出目的探讨Van der Hoeve综合征的临床表型、治疗和预防以及致病基因COL1A1的变异特点。方法回顾性分析2008年1月至2020年10月在解放军总医院进行耳聋基因检测的综合征型耳聋患者的听力及测序数据, 总结COL1A1基因的变异情况, 对可追踪的患者及家庭进行回访, 总结分析其病情进展及临床治疗效果, 对预防策略进行探讨。结果共7例携带COL1A1基因变异的耳聋患者进行了遗传学检测及临床治疗, 7例患者的变异位点分别为c.1342A>T（p.Lys448*）、c.124C>T（p.Gln42*）、c.249insG（p.Ala84*）、c.668insC（p.Gly224*）、c.2829+1G>C、c.1081C>T（p.Arg361*）、c.1792C>T（p.Arg598*）, 其中c.1081C>T、c.1792C>T既往已有报道, 余5个位点为尚未见报道的新变异。对7例先证者均行人工镫骨植入术, 并进行相应的遗传咨询及预防指导。结论 Van der Hoeve综合征属于成骨不全Ⅰ型, 致病基因COL1A1存在几种基因变异, 该病外显率高, 对于逐渐加重的听力下降, 可以通过外科干预改善患者的生活质量, 通过精准的遗传咨询及胚胎植入前诊断进行一级预防。
姜雨婷[2]（2021）在《非梗阻性无精子症临床遗传学分析及全外显子组测序低频突变关联研究》文中研究说明研究背景全球不孕不育发病率约为10～15%,其中男性因素约占30～50%。导致男性不育的病因包括内分泌因素、遗传因素、睾丸创伤、隐睾、精索静脉曲张、泌尿生殖系统感染、医源性损伤、代谢性疾病等,而遗传因素的影响较为严重。男性不育中最严重的疾病类型是非梗阻性无精子症（nonobstructive azoospermia,NOA）,表现为睾丸生精障碍。携带遗传因素异常的NOA患者进行药物、手术等治疗干预效果并不显着。由于NOA是由多因素引起的复杂疾病,临床表型具有高度异质性,使其遗传学诊断困难且复杂。染色体异常是NOA重要的遗传学病因,核型分析是染色体检查的常规方法,但仅能明确一部分NOA患者的诊断（如克氏综合征）,不同种类的染色体异常在NOA患者中的检出率、对应临床表型及机制尚不清楚。Y染色体AZF（Azoospermia factor）微缺失是目前仅次于克氏综合征的NOA患者主要遗传学病因。AZF微缺失目前主要采用序列标签位点（Sequence-tagged site,STS）-PCR法。但由于选定的STS位点有限,仅能检出一部分的AZF微缺失,无法对AZF区其他变异进行检测,导致一部分AZF区变异被漏检。除了染色体异常和AZF微缺失,仍有60～80%的NOA患者无法找到病因,最终被定义为特发性NOA,其中很大一部分是由未知的遗传因素引起的。明确诊断NOA患者的遗传学病因,有助于患者获得适当的遗传咨询及临床决策。临床上通过睾丸显微活检技术发现一部分NOA患者睾丸中有少量精子,结合胞浆内单精子注射（Intracytoplasmic sperm injection,ICSI）技术,NOA患者有机会生育自己的血亲后代。随着测序平台的快速发展,高通量测序技术（Next generation sequencing,NGS）已逐渐应用于癌症、智力缺陷、遗传性疾病、心脑血管疾病、糖尿病等疾病的临床检测中。近年来,对NOA患者分子机制的研究也取得了较大进步,一些NOA相关的易感位点及新的致病基因也陆续被报道,然而大部分新发现的致病基因并未在NOA散发患者或家系中得到进一步验证。虽然染色体和AZF微缺失技术已经在临床广泛应用,但是特殊的染色体异常和染色体断裂位点及AZF区亚区变异类型对男性生育力的影响尚无确定规律,临床遗传咨询困难。虽然新的高通量测序技术的应用能检出新的致病基因,但是大量的变异位点需要结合临床表型进行分析,也需要进一步的家系验证。因此,为了给临床患者提供更明确的遗传咨询,NOA患者的遗传因素仍需要进一步的深入研究和探讨。研究目的1.研究NOA患者染色体异常的种类、检出率及其对临床表型的影响。2.探讨NOA患者AZF区变异的种类、检出率及亚区变异类型。3.分析生精基因捕获测序筛查的检出效率及检出位点的致病性。4.探索全外显子组测序（WES）及低频突变关联分析（RVAS）结果,应用家系验证,对NOA相关致病基因进行筛选分析,为进一步开展NOA致病基因研究提供实验基础。研究方法本研究纳入2014年9月至2018年12月到吉林大学第一医院生殖医学·产前诊断中心就诊男性不育患者,经过精液常规分析、精液脱落细胞学检测、睾丸细针穿刺术或睾丸显微取精术后细胞学检查,排除梗阻性无精子症。对确诊为NOA的1739名患者进行临床信息采集及不育相应的检查结果收集。本研究经吉林大学第一医院伦理委员会同意。整体研究从以下四个部分进行:第1部分:对全部1739例NOA患者进行染色体核型分析。外周血淋巴细胞培养、染色体制备及G显带分析。对常规核型分析无法明确的染色体异常进行染色体微阵列分析、特异性探针-荧光原位杂交检测等方法联合诊断异常核型。对不同种类的染色体异常在NOA患者中的检出率、对应临床表型及相关影响机制进行分析。第2部分:对排除染色体异常的NOA患者进行AZF微缺失检测。采用STS-PCR法及NGS法两种方法并比较其检出率,对AZF亚区变异进行相关机制分析,并探讨其对NOA生精障碍的影响。第3部分:在排除染色体异常和AZF微缺失后,对同意参加生精基因研究的136例患者进行生精基因捕获测序Panel筛查分析。生精基因Panel是课题组前期研究成果,在这个部分进行基因变异筛查及致病性分析。第4部分:对生精基因Panel筛查未检出突变的NOA患者133例及已生育对照组343例进行WES检测,然后进行RVAS分析,对差异有显着性的基因进行蛋白互作关联分析,进一步召回11个家系进行一代测序验证及家系关联分析。结合RVAS及蛋白互作关联分析结果进行复核,筛选出可能导致NOA相关基因,并讨论这些基因与表型之间的关系。研究结果1.1739例NOA患者检出染色体异常299例,占比17.19%,其中性染色体非整倍体（整条或部分性染色体的重复或缺失）247例,在染色体异常的NOA患者中检出比例最高,占82.61%（247/299）。2.X染色体全部或部分重复组的睾丸体积、睾酮水平低于Y染色体全部或部分重复组及Y染色体全部或部分缺失组,有统计学差异（P<0.05）;而卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）高于另外两组,有统计学差异（P<0.05）。性染色体非整倍体导致拟常染色质区（PARs）非整倍体,16种异常核型中14种存在PARs区非整倍体,PARs区非整倍体的异常率占全部性染色体非整倍体93.93%（232/247）。3.45,X/46,XY嵌合体及其衍生核型中AZF微缺失检出率为87.5%（7/8）,多为AZFb+c区缺失。4.XX-男性综合征形成的原因多是由于Xp-Yp易位,导致性别决定基因（SRY）易位至X染色体,占比92.86%（13/14）。5.联合应用染色体微阵列检测、特异性探针-荧光原位杂交检测、AZF微缺失检测等方法,诊断了t（Y;D/G组）染色体易位2例、X/Y染色体不平衡易位1例、Y染色体结构异常嵌合体1例、Y染色体来源的小标记染色体2例。6.染色体平衡性结构异常NOA患者睾丸体积、FSH、LH、睾酮水平接近正常男性。16例平衡性结构异常共检出31个断裂点,分布于18条染色体上。5q15、11q25、22q13断裂点发生频率均为二次,提示其断裂点上相关生精基因与NOA发生有关。7.STS-PCR法在868例NOA患者中检出109例AZF微缺失,检出率12.56%。NGS法在572例NOA患者中检出172例AZF区变异,检出率30.07%。检出异常不仅包括传统微缺失类型,还包括多种AZF亚区缺失模式。单纯缺失7类,其中AZFb+c区部分缺失及AZFc区部分缺失又分12种缺失模式。单纯重复3类,其中AZFc区部分重复分为2中重复模式。重复+缺失9类。缺失+倒位1类。多种AZF亚区变异导致Y染色体不稳定性增加。8.通过生精基因Panel筛查分析,检出TEX11基因突变2例及AR基因突变1例。TEX11（c.1985T>C,p.Leu662Pro）及AR（c.528C>A,p.Ser176Arg）可能是NOA的致病位点。TEX11突变导致生精阻滞于精原细胞及初级精母细胞早期阶段。AR基因突变的临床表型不完全表现为雄激素不敏感,具有异质性。本研究生精基因Panel筛查的检出率2.21%（3/136）。9.WES检测结果显示,NOA患者组检出已经过验证的NOA相关基因6个（TEX15、BRCA2、FAM47C、MEIOB、SYCP3、TDRD7）。通过NOA组及对照组RVAS分析,筛选出最显着（P<0.0001,OR>1）基因5个（DHRS4、WARS、PICK1、RRBP1、ENTPD2）及校验合格（P=0.0001～0.05,在睾丸中表达>6,OR值>6或因对照组未检出而无法估计）基因187个,其中包括已经过验证的NOA相关基因3个:BRCA2、TDRD7、SYCP3。10.对最显着基因（5个）、校验合格基因（184个）、校验合格的已经过验证的NOA相关基因（3个）及文献中已经过验证的NOA相关基因（28个）进行蛋白互作关联分析,得到117个关联蛋白,结果显示这些关联蛋白集中于减数分裂相关的蛋白互作通路。11.对11个被召回的家系进行一代测序验证及家系关联分析,结合RVAS分析及蛋白互作关联分析,得到6个家系验证过的生精相关基因:ACTL8、TRA2B、IDE、FIBP、NUP37、PIGT。12.WES检测结合生信分析共筛出9个生精基因:ACTL8（家系验证）、TRA2B（家系验证）、IDE（家系验证）、FIBP（家系验证）、NUP37（家系验证）、PIGT（家系验证）、BRCA2（文献验证）、TDRD7（文献验证）、SYCP3（文献验证）,检出率为6.76%（9/133）。研究结论1.性染色体非整倍体是NOA染色体异常的主要类型。X染色体全部或部分重复可导致严重生精障碍。染色体断裂点5q15、11q25、22q13可能与精子发生相关,可能存在生精相关基因。2.AZF亚区存在多种变异形式（部分缺失、部分重复、部分缺失+部分缺失、部分缺失+倒位等）,可能是通过影响Y染色体稳定性导致NOA。3.TEX11（c.1985T>C,p.Leu662Pro）及AR（c.528C>A,p.Ser176Arg）可能为NOA致病变异。生精基因Panel筛查检出率为2.21%。4.家系验证ACTL8、TRA2B、IDE、FIBP、NUP37、PIGT基因及已经过验证的BRCA2、TDRD7、SYCP3基因可能与NOA发生相关。WES及RVAS对NOA可能的致病候选基因检出率为6.76%。
耿冬峰[3]（2021）在《不育男性遗传学异常对IVF/ICSI结局的影响及健康活产结局的相关因素研究》文中指出回顾性分析男性染色体核型异常、AZF微缺失夫妇的IVF/ICSI生育结局,研究这些遗传学异常对生育及子代健康的影响。此外,挖掘不育男性IVF/ICSI健康活产结局的相关影响因素,为男性不育夫妇进行辅助生殖技术生育的临床咨询和诊疗工作,起到参考和指导的作用。本研究从以下几个部分分别进行研究:1、不育男性染色体核型异常对IVF/ICSI结局的影响;2、不育男性AZF微缺失对IVF/ICSI结局的影响;3、不育男性AZF微缺失合并染色体核型异常对IVF/ICSI结局的影响;4、不育男性IVF/ICSI健康活产结局的相关因素研究。研究中主要涉及以下关键指标:1、IVF/ICSI实验室及妊娠结局指标,包括受精率、2PN受精率、2PN卵裂率、优质胚胎率、囊胚形成率、可用囊胚形成率、生化妊娠率、临床妊娠率、种植率、早期流产率;2、IVF/ICSI分娩及子代出生结局指标,包括平均孕龄、分娩率、早产率、双胎率、出生体重、活产率、围产儿死亡率、出生缺陷率。一、不育男性染色体核型异常对IVF/ICSI结局的影响方法:选取2012年1月2019年12月期间于吉林大学第一医院生殖医学·产前遗传中心因男方因素或男女双方因素首次行IVF或ICSI治疗的不孕夫妇。根据相应筛选标准共纳入2800对夫妇。按男方染色体核型是否异常分为染色体异常组（46对）、染色体多态性组（136对）和染色体正常组（2618对）。分别统计和比较IVF/ICSI实验室及妊娠结局、分娩及子代出生结局指标的差异。结果:1、染色体异常组的受精率显着低于染色体正常组（71.18%vs 78.55%,P<0.05）,染色体异常组的优质胚胎率、生化妊娠率显着高于染色体正常组（58.90%vs 49.25%,78.57%vs 63.24%,P<0.05）,其它实验室及妊娠指标无统计学差异（P>0.05）。染色体异常的不同类型中,染色体数目异常与染色体结构异常组的受精率均显着低于染色体正常组（72.12%,69.18%,vs 78.55%,P<0.05）,染色体数目异常与染色体结构异常组的优质胚胎率均显着高于染色体正常组（59.11%,58.43%,vs 49.25%,P<0.05）,其它实验室及妊娠指标无统计学差异（P>0.05）。2、染色体多态性组的各实验室及妊娠指标与染色体正常组比较均无统计学差异（P>0.05）。染色体多态性的不同类型中,D/G异常组的受精率显着低于染色体正常组（74.64%vs 78.55%,P<0.05）,Y染色体多态性组的受精率、2PN受精率显着高于对照组（84.66%vs 78.55%,78.41%vs 65.99%,P<0.05）;其它各项实验室及妊娠指标无统计学差异（P>0.05）。3、分娩及子代出生结局指标在染色体异常组与染色体正常组间无统计学差异（P>0.05）,在染色体数目异常组、染色体结构异常组与染色体正常组间无统计学差异（P>0.05）。4、分娩及子代出生结局指标在染色体多态性组与染色体正常组间比较,无统计学差异（P>0.05）。染色体多态性的不同类型中,9号染色体臂间倒位组的出生缺陷率统计学上高于染色体正常组（18.18%（2[双胎,髋关节发育不良]/11）vs 1.61%（23/1433）,P<0.05）,其它指标无统计学差异（P>0.05）。结论:1、染色体数目和结构异常均负面影响IVF/ICSI受精,对胚胎发育质量、胚胎发育潜能和临床妊娠结局无明显影响。2、整体上,染色体多态性对IVF/ICSI受精、胚胎发育质量、胚胎发育潜能和临床妊娠结局无明显负面影响。D/G组异常可能降低受精率,但影响不大。3、染色体数目与结构异常、染色体多态性及其不同类型对IVF/ICSI分娩及子代出生结局无明显影响。二、不育男性AZF微缺失对IVF/ICSI结局的影响方法:选取2012年1月2019年12月期间于吉林大学第一医院生殖医学·产前遗传中心因男方因素或男女双方因素首次行IVF或ICSI治疗的不孕夫妇。根据相应筛选标准共纳入921对夫妇。按AZF是否缺失分为AZF缺失组（143对）与AZF正常组（778对）。分别统计和比较IVF/ICSI实验室及妊娠结局、分娩及子代出生结局指标的差异。结果:1、AZF微缺失组的实验室及妊娠指标与AZF正常组比较,无统计学差异（P>0.05）。2、AZFc区不同缺失类型中,gr/gr缺失组的受精率、2PN受精率、可用囊胚形成率、种植率均显着高于AZF正常组（83.37%vs 77.25%,77.68%vs 69.02%,43.56%vs 33.47%,62.16%vs 43.28%,P<0.05）,b1/b3缺失组的2PN受精率显着低于AZF正常组（57.63%（68/118）vs 69.02%（5771/8361）,P<0.05）。3、不同精液质量组中,无精子症患者AZF微缺失组的受精率、2PN受精率显着低于AZF正常组（58.42%vs 77.31%,54.46%vs 70.37%,P<0.05）;严重少精子症患者AZF微缺失组的受精率、生化妊娠率显着低于AZF正常组（74.71%vs 78.30%,60.00%vs 73.33%,P<0.05）;少精子症患者AZF微缺失组的各项实验室及妊娠指标与AZF正常组无统计学差异;精子浓度正常患者AZF缺失组的受精率、2PN受精率高于AZF正常组（83.99%vs 76.57%,70.68%vs 64.07%,P<0.05）。4、分娩及子代出生结局指标在AZF微缺失组与AZF正常组中无统计学差异（P>0.05）。AZFc区不同缺失类型的分娩及子代出生结局指标与AZF正常组无统计学差异（P>0.05）。5、不同精液质量组,分娩及子代出生结局指标在AZF微缺失组与AZF正常组中无统计学差异（P>0.05）。结论:1、整体上,AZF微缺失对IVF/ICSI受精、胚胎发育质量、胚胎发育潜能和临床妊娠结局无负面影响。但AZFc区b1/b3缺失可能降低正常受精率。2、AZF微缺失影响不同精液质量不育男性的IVF/ICSI受精,负面影响无精子症和严重少精子症患者的受精率。3、AZF微缺失、AZFc区不同缺失类型均对IVF/ICSI分娩及子代出生结局无明显影响。4、AZF微缺失对不同精液质量不育男性的分娩及子代出生结局无明显影响。三、不育男性AZF微缺失合并染色体核型异常对IVF/ICSI结局的影响方法:选取2012年1月2019年12月期间于吉林大学第一医院生殖医学·产前遗传中心因男方因素或男女双方因素首次行IVF或ICSI治疗的不孕夫妇。根据相应筛选标准共纳入930对夫妇。按男方AZF、染色体核型分析结果分为AZF微缺失合并染色体核型异常组（12对）、单纯染色体核型异常组（57对）、单纯AZF微缺失组（140对）、AZF与染色体均正常组（721对）。分别统计和比较IVF/ICSI实验室及妊娠结局、分娩及子代出生结局指标的差异。结果:1、AZF微缺失合并染色体核型异常组的优质胚胎率、囊胚形成率、可用囊胚形成率、生化妊娠率,显着低于单纯染色体核型异常组、单纯AZF微缺失组、AZF与染色体均正常组,有统计学差异（34.44%vs 57.24%,47.27%,48.30%;34.48%vs 50.47%,51.78%,49.69%;18.97%vs 35.05%,35.04%,33.47%;41.67%vs 73.68%,68.57%,68.52%,P<0.05）。2、AZF微缺失合并染色体核型异常组的临床妊娠率、种植率与单纯染色体核型异常组、单纯AZF微缺失组、AZF与染色体均正常组之间虽然没有统计学差异（P>0.05）,但呈现降低的趋势（临床妊娠率41.67%vs 64.91%,60.00%,60.19%;种植率33.33%vs 48.62%,41.90%,43.28%）。3、分娩及子代出生结局指标在AZF微缺失合并染色体核型异常组与单纯染色体核型异常组、单纯AZF微缺失组、AZF与染色体均正常组之间无统计学差异（P>0.05）。结论:1、AZF微缺失合并染色体核型异常对不育男性IVF/ICSI受精无明显影响,对胚胎发育质量和胚胎发育潜能有负面影响。对临床妊娠结局可能有负面影响。2、AZF微缺失合并染色体核型异常对IVF/ICSI分娩及子代出生结局无明显影响。四、不育男性IVF/ICSI健康活产结局的相关因素研究方法:选取2012年1月2019年12月期间于吉林大学第一医院生殖医学·产前遗传中心行IVF或ICSI治疗的不孕夫妇。根据相应筛选标准共纳入2766对夫妇作为研究对象。按照是否有健康活产结局进行分组。通过Logistic单因素分析,筛选出有统计学意义的因素,然后再进行Logistic多因素分析,挖掘出有统计学意义的变量引入回归方程,构建不育男性健康活产结局的评估模型并绘制列线图。结果:1、单因素Logistic分析结果显示,女方年龄、男方年龄、不孕年限、不孕因素、女方不孕类型、男方不育类型、窦卵泡数（AFC）、女方体重指数、HCG日E2水平、获卵数、优质胚胎数、女方基础FSH、精液质量、移植胚胎数、胚胎移植日内膜厚度、移植周期类型、移植胚胎类型是与健康活产结局相关的变量（P<0.05）。男性染色体核型异常与AZF微缺失与健康活产结局相关性没有统计学意义（P>0.05）。2、多因素Logistic分析结果显示,女方年龄、精液质量、优质胚胎数、移植周期类型、移植胚胎数、移植胚胎类型、胚胎移植日内膜厚度是与健康活产结局相关的独立因素（P<0.05）。3、构建健康活产结局的评估模型P如下:P=1/（1+exp（-y））,其中y=-0.616×（女方年龄<35=1,35≤年龄<40=2,≥40岁=3）+（精子浓度正常=0,无精子症=0.331,严重少精子症=0.186,少精子症=-0.210）+0.083×（优质胚胎数,>15以15计算）+（冻融移植周期=0.333,新鲜移植周期=0）+（移植胚胎数1个=0,2个=0.598,3个=0.250）+（囊胚=0.482,卵裂期胚胎=0）+（胚胎移植日内膜厚度≤6mm=0,710mm=2.017、≥11mm=2.586）-2.847。本模型进行似然比检验,回归方程有统计学意义（=252.6,P<0.001）。ROC曲线下面积=0.665,95%CI:0.644-0.685,P<0.001。P=0.433作为诊断界点,对应的敏感度为69%,特异性为56%。根据回归模型绘制了列线图,C指数为0.665,校准图显示根据列线图估计的健康活产概率和真实的发生频率具有较好的一致性。结论:1、发现影响不育男性IVF/ICSI健康活产结局的主要因素。2、女方年龄是健康活产结局的不利因素。3、优质胚胎数、移植胚胎数为2个、胚胎移植日内膜厚度、无精子症、冻融周期移植、囊胚移植,是健康活产结局的有利因素。4、成功构建不育男性IVF/ICSI健康活产的评估模型,绘制了预测健康活产概率的列线图。
杜坤[4]（2021）在《胎儿早孕期颈部淋巴水囊瘤与颈项透明层增厚的遗传学检测及临床随访分析》文中研究说明目的1.分析颈项透明层（nuchal translucency,NT）≥5mm的淋巴水囊瘤（cystic hygroma,CH）胎儿遗传学检测结果、合并结构畸形及临床预后。2.分析NT≥5 mm的NT增厚胎儿遗传学检测结果、合并结构畸形及临床预后。3.比较CH胎儿与NT增厚胎儿的遗传学检测结果、遗传学检测阴性后合并结构畸形及遗传学检测阴性且未合并结构畸形胎儿临床预后有无差异,为提高对淋巴水囊瘤胎儿认识水平及建立规范的产前诊断流程提供理论依据。方法1.收集本中心2017年9月至2020年12月就诊病例,入组要求为:中国孕妇单胎妊娠;胎儿顶臀长（Crown rump length,CRL）于45-84 mm之间时行NT测量;NT测量严格规范,图片质量高;NT测量值≥5.00 mm;全部胎儿病例在本中心接受侵入性产前诊断,依据样本情况依次行染色体核型分析、染色体微阵列分析（chromosome microarray analysis,CMA）及WES等序列性遗传学检测。病例分组:正中矢状面未发现分隔为NT增厚组;正中矢状面可见分隔为CH组。2.为全部孕妇提供充分的产前咨询,包括侵入性产前诊断取材术前咨询,各种技术的检测前咨询及检测后咨询,并签署书面知情同意书。孕妇自主选择遗传学检测,共有三种检测策略:只选择染色体核型分析技术,只选择CMA检测,选择染色体核型分析技术+CMA检测。对以上遗传学检测阴性的胎儿病例,满足全外显子组测序技术（Whole Exome Sequecing,WES）检测适应症且孕妇要求WES检测病例,则进一步行WES检测。3.染色体核型分析按照G显带染色体核型技术规范制片,扫描及阅片分析;胎儿及父母基因组DNA的提取采用Qiagen DNA提取试剂盒,按照试剂盒说明书规范操作;CMA实验流程严格按照Affymetrix公司提供的标准流程进行,使用芯片为Cyto Scan HD芯片,结果解读严格按照ACMG 2019年指南进行;WES实验流程由本中心提取胎儿DNA后委托第三方测序公司进行测序,测序下机原始数据返回本中心由二代测序分析团队进行独立自主数据分析。应用Sanger测序技术验证WES检测结果。4.本地数据库（超声工作站、产前诊断系统、门诊系统、住院系统）检索临床资料,不在我院定点就诊的孕妇,电话随访相关临床资料。出生后1—28个月进行临床随访,主要包括新生儿围产期情况、临床表现特征、儿童期生长发育及精神运动发育评估。5.使用SPSS软件进行统计学分析,P<0.05认为差异有统计学意义。结果1.本研究共纳入152例胎儿病例,其中CH组63例,NT增厚组89例。两组病例在孕妇年龄（P=0.291,Z=-1.057）、胎儿CRL（P=0.494,Z=-0.684）方面均无明显差别。CH组胎儿NT厚度中位数为8.0 mm,NT增厚组NT厚度中位数为6.2 mm,两者具有统计学差异（P<0.001,Z=-4.876）。2.CH组63例病例中,染色体核型分析和/或CMA检测阳性结果共35例（55.6%）,其中染色体数目异常31例（49.2%）,致病性拷贝数变异（Copy number variation,CNV）1例（1.6%）,嵌合2例（3.2%）,结构异常1例（1.6%）。染色体病发病率前三依次为45,X（20例,31.7%）,18三体综合征（6例,9.5%）和21三体综合征（5例,7.9%）。染色体核型分析和/或CMA检测阴性胎儿中2例接受WES检测,全部（100%）检测到有临床意义基因变异。病例C6714检出KCNT1基因可能致病性突变c.1420C>T（p.Arg474Cys）,KCNT1基因突变可导致早期婴儿癫痫性脑病14型和夜间额叶癫痫5型;而病例C5773检出SPTAN1基因可能致病性突变c.3109G>A（p.E1037K）,SPTAN1基因突变可导致早期婴儿癫痫性脑病5型。遗传学检测阴性胎儿26例（41.3%）,孕期超声发现结构畸形6例（23.1%）,其中多发畸形1例。CH胎儿检出三种结构畸形,分别为心血管系统异常（5例19.2%）,胸/腹腔积液（1例,3.8%）和骨骼系统异常（1例,3.8%）。20例胎儿遗传学检测、孕期超声筛查均未见异常,其妊娠结局分别为流产/胎死宫内3例（15.0%）,引产7例（35.0%）,4例（20.0%）未出生继续妊娠。剩余6例（30.0%）出生,出生后2例异常,其中1例出生后诊断为皮罗综合征,因呼吸困难夭折。另1例因宫内窘迫早产,精神运动发育迟缓。其余4例胎儿出生后均未见明显发育迟缓或智力低下。3.NT增厚组89例病例中,染色体核型分析和/或CMA检测阳性结果共50例（56.2%）,其中染色体数目异常41例（46.1%）,致病性/可能致病性CNV 5例（5.6%）,嵌合3例（3.4%）,结构异常1例（1.1%）。染色体病发病率前三依次为21三体综合征（16例,17.8%）、18三体综合征（12例,13.5%）、45,X综合征（10例,11.2%）。染色体核型分析和/或CMA检测阴性胎儿中4例接受WES检测,2例（50.0%）检测到有临床意义基因变异,病例C6512检出FOXC2基因突变c.122＿123ins GACA（p.Tyr41Ter）,FOXC2基因突变可导致淋巴水肿-双睫毛综合征;病例C6488检出LZTR1基因突变,c.741C>A（p.Ser247Arg）和c.1349G>A（p.Gly450Asp）,LZTR1基因可导致NOONAN综合征和神经鞘瘤病。遗传学检测阴性病例37例（41.6%）中,孕期超声扫描发现结构畸形11例（29.7%）,其中多发畸形4例。所有超声异常中,发生率前三位依次为心血管系统异常（6例,16.2%）,胸/腹腔积液（4例,10.8%）和骨骼系统异常（3例,8.1%）。26例病例遗传学检测、孕期超声筛查均未见异常,其妊娠结局分别为流产1例（3.8%）,引产3例（11.5%）,9例（34.6%）未出生继续妊娠中,其余13例（50.0%）出生后临床随访结果均未发现异常。4.两组病例染色体异常发生率无明显差异（选择核型分析时P=0.813,X2=0.056;选择CMA时,P=0.969,X2=0.002）。CH组中共2例病例选择WES检测,阳性结果2例（100%）;NT增厚组中共4例病例选择WES检测,阳性结果2例（50%）,CH胎儿WES检出率明显增加,但由于WES样本量过少,统计结果可能存在偏倚。遗传学检测结果阴性时,两组病例超声结构畸形发生率无明显差异（P=0.558,X2=0.343）。在遗传病诊断阴性及排除超声结构异常后,CH胎儿与NT增厚胎儿不良妊娠结局存在统计学差异（55.6%VS 7.1%,P=0.018）。结论1.对于NT≥5.0mm的CH胎儿和NT增厚胎儿病例染色体异常发生风险和结构畸形发生风险均显着升高。临床实践中应当建议NT≥5.0mm的胎儿病例接受侵入性产前诊断和全面超声检查。2.NT≥5.0mm的CH胎儿和NT增厚胎儿病例的产前遗传学诊断技术流程建议先行染色体核型分析或染色体核型分析+CMA,排除染色体病及基因组病;染色体核型分析和/或CMA检测未见异常的CH胎儿病例或合并超声结构异常的NT增厚胎儿病例,可进一步行WES检测。3.CH胎儿病例最高发的染色体异常主要为45,X,NT增厚胎儿病例最高发的染色体异常主要为21三体综合征。4.NT≥5.0mm的CH胎儿和NT增厚胎儿病例最常合并的先天性结构发育异常均为心血管系统异常,胸/腹腔积液以及骨骼系统异常;5.在系列遗传学检测结果未见异常及产前超声扫描未见异常的前提下,CH胎儿（NT≥5.0mm）病例其临床预后良好的概率约为44.4%,NT增厚（NT≥5.0mm）胎儿病例其临床预后良好的概率约为92.9%,NT增厚胎儿病例临床预后优于CH胎儿病例,早孕期仍有必要鉴别NT≥5mm的CH及NT增厚临床诊断。
董苗苗[5]（2021）在《7例线粒体疾病患者临床、基因分析研究》文中研究指明目的线粒体疾病是一组由线粒体基因或核基因缺陷引起线粒体氧化呼吸链功能障碍为特点的罕见遗传性疾病,主要累及脑和肌肉组织。线粒体疾病临床表现复杂多样,且各亚型之间存在明显临床及基因异质性,致使临床早期识别困难,误诊、误治率高。本研究通过对近年来我科收治的7例线粒体疾病患者的临床、分型及基因突变结果进行归纳、分析,旨在总结线粒体疾病的临床及基因突变特点,提高临床对该病的早期识别和诊治水平,减少误诊误治。方法对2013年6月至2020年8月就诊于宁夏医科大学总医院神经内科的经基因检测确诊的7例线粒体疾病患者的一般情况、临床表现、实验室、影像学检查、肌肉病理及基因检测等资料进行分析,并结合相关文献对其归纳与总结。结果1.本研究共纳入3例线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）、1例慢性进行性眼外肌瘫痪（CPEO）、1例Leigh综合征、1例伴脑干和脊髓受累及乳酸升高的脑白质病（LBSL）、1例原发性辅酶Q10缺乏综合征。7例均由基因检测确诊。2.病例1-3为MELAS患者（男性2例,发病年龄分别为47岁、42岁;女性1例,发病年龄44岁）,临床主要表现为卒中样发作、癫痫、头痛、运动耐力减低、听力下降、精神异常等;颅脑MRI示主要显示颞顶枕叶皮层及皮层下的花边样长T1、长T2及T2FLAIR、弥散加权成像（DWI）高信号;3例基因检测结果均为mt DNAm.3243 A>G位点致病突变。3.病例4为CPEO患者,女,发病年龄19岁,其主要临床表现为慢性眼睑下垂、眼动障碍、四肢运动不耐受及头痛;颅脑MRI示双侧大脑、小脑各沟裂加深;肌电图及神经传导显示四肢周围神经损害;基因检测结果为mt DNAm.3243 A>G位点致病突变。4.病例5为Leigh综合征患者,男,发病年龄14岁,其主要临床表现为反复癫痫发作、头痛及恶心、纳差;颅脑MRI示双基底节壳核、尾状核为主的较对称长T1、长T2信号,DWI呈高信号;基因检测结果为mt DNAchr M:13513位点致病性突变。5.病例6为LBSL患者,女,发病年龄21岁,其主要临床表现是慢性进行性行走不稳;MRI示双侧延髓锥体束走行区、延髓背外侧、双侧桥臂、小脑及双侧半卵圆中心对称性多发DWI高信号;基因检测结果为DARS2基因复合杂合突变（c.228-16C>A和c.983A>G）。6.病例7为原发性辅酶Q10综合征患者,男,发病年龄12岁,其临床主要表现为反复卒中样发作、癫痫、头痛;影像学提示反复多脑叶皮层不同部位DWI高信号伴萎缩;基因检测结果为ADCK3基因纯合突变（c.637C>T,p.Arg213Trp）。结论1.线粒体疾病临床表现复杂,其中卒中样发作、癫痫、头痛、运动耐力下降是其最主要表现。2.线粒体疾病脑部影像学特点为病灶随疾病发展而进展、迁移或消失,病灶特点更接近于急性缺血性病灶。3.mtDNA A3243G突变可能是本地区MELAS患者的最常见致病突变。4.基因检测不但有利于线粒体疾病的分型同时能够提示其可能的致病机制并指导治疗。
王佳琦[6]（2021）在《吉兰-巴雷综合征的Wakerley分型诊断研究》文中研究说明研究背景与目的:吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barrésyndrome,GBS）是一种自身免疫性多发性神经病,是全球范围内急性弛缓性瘫痪的主要原因。目前认为,GBS和其变异型Miller Fisher综合征（Miller Fisher syndrome,MFS）具有许多亚型,共同构成了一个含有独立或重叠综合征的连续疾病谱。2014年由Wakerley等多国专家组成的GBS分类组制定了一种简单全面的新诊断和分类标准,有助于早期临床诊断和开展适当的免疫治疗。国内外初步的应用研究表明,“Wakerley分型诊断法（Wakerley’s diagnostic classification）”可以对包括各独立亚型及重叠综合征在内的大多数GBS进行较为准确的诊断和分类。此外,地域因素对GBS的临床表型、电生理亚型、疾病严重程度和转归有重要影响。本研究对曾于我院诊断为GBS及其相关疾病的患者应用Wakerley分型诊断法重新进行分型诊断,以评估GBS各种临床亚型的频率及其特征,进一步探讨Wakerley分型诊断法的临床适用性。研究方法:回顾性分析大连医科大学附属第一医院2016年1月～2020年12月收治的121例诊断为GBS及其相关疾病患者的病历资料。采用Wakerley分型诊断法重新进行分型诊断,比较GBS各亚型患者的临床特征。同时分析了实验室数据（电生理学研究和抗神经节苷脂抗体谱）。GBS电生理分型诊断采用Ho标准。结果:在121例既往诊断为GBS及其相关疾病的患者中,有54例（45%）满足Asbury诊断标准;有69例（57%）满足1～3级Brighton诊断标准;有120例（99%）可采用Wakerley分型诊断法进行重新分类。经典型GBS最多,为72例（60%）;16例（13%）患者被诊断为GBS的局限亚型,其中截瘫型GBS 8例（7%）,双侧面瘫伴感觉异常8例（7%）,未发现咽-颈-臂无力型和急性颈臂无力型GBS病例。经典型MFS为5例（4%）,MFS亚型15例（13%）,其中急性眼外肌麻痹6例（5%）,急性共济失调性神经病7例（6%）,Bickerstaff脑干脑炎（Bickerstaff brainstem encephalitis,BBE）2例（2%）;无急性上睑下垂、急性瞳孔散大或急性共济失调嗜睡综合征病例。12例（10%）被诊断为重叠型,其中,GBS/MFS重叠型5例（4%）,GBS/BBE重叠型3例（3%）,GBS/急性共济失调性神经病重叠型1例（1%）,急性口咽麻痹/急性眼外肌麻痹重叠2例（2%）,双侧面瘫伴感觉异常/急性眼外肌麻痹重叠1例（1%）。104例（87%）患者接受了电生理学检查,按照Ho分型标准,分为脱髓鞘型9例（9%）,轴索型40例（38%）和无法分类55例（53%）。77例（64%）行腰穿检查,其中46例（60%）出现脑脊液蛋白-细胞分离。44例（37%）行神经节苷脂抗体谱检查,14例（32%）神经节苷脂抗体阳性。经典型GBS组与经典型MFS及局限型组比较,入院时、达峰时、出院时Hughes评分>3的患者所占比例更高（P均<0.05）,提示经典型GBS病情相对更重,且短期预后相对较差。结论:Wakerley分型诊断法以临床表现为主要依据,辅以电生理学研究和抗神经节苷脂抗体检测,可以更准确地确定GBS谱系疾病的亚型和评估预后。为了更便于临床应用,建议在今后的修订版中将“脑神经型GBS”作为独立的亚型。
胡莉[7]（2020）在《基于高通量测序技术对儿童智力低下的遗传因素分析》文中指出目的:智力低下（Intellectual Disability,ID）是18岁之前智力功能和适应性行为上有显着的缺陷的神经发育障碍。遗传因素是ID致病的主要原因,目前采用常规方法检测遗传因素时,仍有超过1/2的ID患者未能明确病因。本研究采用高通量的全外显子测序（Whole Exome Sequencing,WES）和拷贝数变异测序（Copy Number Variation Sequencing,CNV-Seq）对不明原因ID患儿进行单基因突变和拷贝数变异（Copy Number Variation,CNV）检测,明确致病原因,为患者提供遗传咨询和生育指导,为ID致病机制的研究拓展研究靶点。方法:1、收集不明原因ID患儿临床及家系资料;2、对患儿进行染色体核型分析,排除与ID相关的常见染色体病;3、采用WES对未明确病因的ID患儿进行致病基因筛选;4、采用CNV-Seq对WES阴性患儿进行染色体微缺失微重复检测;5、对新发突变位点进行保守性分析和蛋白三维结构模拟预测。结果:1、共收集不明原因ID患儿19例,除5例未做染色体核型分析,其余14例患儿的核型结果除2例为多态性（46,XX,1qh+和46,XX,1qh+,9qh+）,均未发现常见染色体异常;2、经WES检测,19例患儿中9例检出与ID相关的基因突变:NIPBL、ASXL3、FGFR3、COL4A1、TBR1、KMT2D、CHD7、ATP7B、TUBA1A,2例检测出与其它表型相关的基因突变,2例检测出临床意义未明（variants of uncertain significance,VUS）位点;3、经CNV-Seq检测,WES阴性的10例患儿中有3例检测出明确致病性CNVs;4、经核型分析、WES和CNV-Seq联合检测,共有12例患儿明确诊断,检出率为63.2%;5、发现COL4A1、TBR1、KMT2D、CHD7和TUBA1A基因新的突变位点在不同的物种间高度保守,CHD7基因单碱基突变对蛋白质的空间构象没有影响,但会改变蛋白内部的结构;TBR1和TUBA1A基因为移码突变,分别产生截短、延长蛋白,可能影响蛋白功能。结论:1、WES联合CNV-Seq可提高ID的诊断率,是目前不明原因ID基因检测的有效策略;2、本研究发现了与ID相关的COL4A1、TBR1、KMT2D、CHD7、TUBA1A基因新的突变位点;3、本研究进一步证实ID具有高度遗传异质性。
李晓文[8]（2019）在《创伤后吉兰—巴雷综合征的临床特征分析》文中认为目的1、归纳、总结我院创伤后吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barrésyndrome,GBS）患者的流行病学、临床表现、辅助检查结果、治疗及短期预后等临床特征。2、对比分析我院创伤后GBS患者与PubMed数据库收录的创伤后GBS患者的临床特征,探讨两组患者的临床特征差异。3、对比分析国内外创伤后GBS患者与我院感染后GBS患者的临床特征,探讨两组患者的临床特征差异。方法1、收集2014年1月到2018年1月收治于天津医科大学总医院的6例创伤后GBS患者的临床资料,详细分析创伤后GBS的流行病学、临床表现、辅助检查、鉴别诊断及治疗预后等临床特点,归纳总结我院创伤后GBS的临床特征。2、对PubMed数据库中有关创伤后GBS的临床研究文献进行回顾和复习,同时归纳、总结相关文献报道病例的临床特点,并与我院创伤后GBS患者的临床特征进行对比分析,探讨两组创伤后GBS的临床特征差异。3、以我院及PubMed数据库收录的共32例创伤后GBS患者为观察组,我院收治的20例感染后GBS患者为对照组,对比分析两组患者的临床特征,探讨两组患者的临床特征差异。结果1、我院创伤后GBS的临床特征入组病例涉及颅面部、胸腹部、肢体等多个部位创伤,来自骨科、神经外科、妇产科等多个科室;平均年龄（42.50±12.06）岁;男女比例1:2;平均发病潜伏期（11.00±2.10）天,6例患者均以肢体无力麻木伴腱反射减低或消失为首发症状,后病情迅速进展且于发病（7.00±2.45）天时症状达峰,病程中患者主要表现为快速进展的双侧肢体无力伴不同程度肌萎缩,5例患者出现颅神经麻痹,2例患者出现呼吸衰竭,6例患者出现脑脊液蛋白细胞分离;行血清抗体检查的5例患者中4例抗神经节苷脂抗体阳性;神经电生理主要表现为波幅明显减低及F波出现率下降而潜伏期及传导速度则基本正常;虽然免疫治疗可改善症状,但患者短期预后较差,出院时有3例患者需辅助行走,3例患者被动卧床。2、我院与PubMed数据库收录的创伤后GBS患者的临床特征比较两组患者在主要创伤类型、主要涉及科室、发病年龄及男女比例方面无明显差异;对入组患者的临床病程分析发现,两组患者在首发症状、发病潜伏期、肢体症状、面瘫及吞咽困难发生率等方面无明显差异,但观察组复视的发生率较高（3.8%vs 66.7%,p=0.002）;对辅助检查进行分析发现,两组患者脑脊液蛋白细胞分离发生率、血清神经节苷脂抗体阳性率无明显差异,但以国内患者进行分组分析发现,我国神经轴索损害的发生率明显高于国外患者（88.9%vs43.4%,p=0.019）;两组患者均以IVIg治疗为主,好转率无明显差异,但出院时观察组HFGS评分较高,且有统计学差异（1.85±1.81 vs 3.50±0.55,p=0.002）。3、国内外创伤后GBS患者与我院感染后GBS患者的临床特征比较入组患者的男女比例无明显差异,但观察组的平均发病年龄较大（50.22±13.16 vs 41.45±14.91,p=0.031）;对入组患者的临床表现及病情演变分析发现,两组患者在首发症状、发病潜伏期及颅神经麻痹发生率等方面无明显差异,但观察组达峰时HFGS评分更高、呼吸衰竭更常见（HFGS评分:4.43±0.88 vs 3.70±0.92,p=0.006;呼吸衰竭:50.0%vs 20.0%,p=0.031）;在辅助检查分析中,两组患者的脑脊液蛋白细胞分离现象、血清抗神经节苷脂抗体以及轴索型神经损害均较常见;虽然两组患者均予以免疫干预,但较之感染后GBS患者,我院创伤后GBS患者的住院时间长,出院时HFGS评分高（住院天数:35.50±13.28vs 17.10±5.52,p=0.018;HFGS评分:3.50±0.55 vs 2.45±1.05,p=0.028）。结论1、我院创伤后GBS具有以下特点:1)创伤类型多样,涉及科室广泛且多发于中年人群;2)常以双侧肢体无力麻木伴腱反射减低或消失为首发症状,病情进展迅速且达峰时病情多较危重,常常出现面瘫及复视,易于出现呼吸衰竭;3)可见脑脊液蛋白-细胞分离现象,部分患者血清抗神经节苷脂抗体阳性,神经电生理检查以轴索损害多见;4)免疫治疗虽可改善症状,但患者短期预后较差。2、与PubMed数据库收录的病例相比,我院创伤后GBS患者复视发生率高,短期预后较差,且我国患者的神经电生理表现以轴索型损害更常见。3、与我院感染后GBS相比,国内外创伤后GBS具有发病年龄偏大,神经功能损伤较重,呼吸衰竭发生率较高等特点,且较之感染后GBS患者,我院创伤后GBS患者的住院时间更长,短期预后更差。
陈凯[9]（2019）在《致心律失常型心肌病遗传、病理与临床特征的研究》文中研究指明第一部分 致心律失常型心肌病基因型与临床表型关联研究研究目的本研究目的在于通过在我国建立致心律失常型心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy,ACM）人群队列,应用二代 DNA 测序技术（next-generation sequencing,NGS）对我国队列患者人群进行测序,揭示致心律失常型心肌病的基因型特征。同时,通过收集队列患者的基线资料和临床随访,总结ACM疾病发生发展的特征。最后,通过将我国和瑞士的国际合作,将两个不同的ACM队列合并,研究ACM基因型和临床表型的关系。研究方法中国和瑞士多中心的联合患者人群队列包括了 186例ACM先证者,其中中国队列由118例汉族ACM先证者组成,瑞士队列由68例高加索人种ACM先证者组成。中国和瑞士两个队列患者均通过NGS进行基因检测:在中国人群队列中我们检测了 66个心肌病或离子通道病基因,在瑞士队列中检测了 187个心肌病或离子通道病基因。其中,两个基因检测试剂盒均包含13个ACM相关基因（包括5个桥粒基因和8个非桥粒基因）,均针对编码序列和剪接剪接区域进行了基因测序。本研究对13个ACM相关基因进行了生物信息学分析,发现疾病相关基因变异。对通过生物信息学分析发现的疾病相关基因变异通过一代测序进行验证。同时,我们收集了患者基线临床资料,并对患者进行前瞻性随访,并记录临床结局。主要终点事件定义为心脏移植或心衰死亡,次要终点事件定义为主要心律失常不良事件（major arrhythmic cardiac events,MACE）,复合终点事件包括主要终点事件和次要终点事件。最后,我们对比了携带不同基因变异类型患者的临床特征及临床结局,通过Kaplan-Meier分析对比携带不同基因变异类型患者的结局事件差异,并通过Cox回归分析探索影响结局事件发生的基因变异因素。研究结果通过对比中国队列和瑞士队列的基线资料,我们发现中国队列患者诊断时出现左室累及比例较高（53%vs.38%,p=0.046）,而且中国患者右室射血分数均值较低（23.6±12.4%vs.40.2±9.3,p<0.001）。此外,来源于两个队列的患者基因变异的分布也有所不同（p=0.014）,其中中国患者队列中非桥粒基因变异携带者比例高于瑞士队列。在临床结局上,中国队列患者接受心脏移植的比例较高（42%vs.4%,p<0.001）,而发生 MACE 比例较低（38%vs.57%,p=0.014）。在186例先证者中有96例（52%）患者携带基因变异。与没有进行心脏移植的患者相比,在进行了心脏移植的患者中PKP2变异携带率显着较低（22%vs.2%,p=0.001）,而非桥粒基因变异携带率显着较高（5%vs.21%,p=0.001）。与没有发生MACE的患者相比,经历MACE的患者中桥粒基因携带率显着较高（46%vs.31%,p=0.035）,尤其是PKP2变异携带率最为显着（26%vs.8%,p=0.001）。我们将性别、基因型信息放入多因素Cox回归模型中,结果表明非桥粒基因变异（HR=2.285,p=0.014）和多基因变异（HR=3.496,p=0.048）是心脏移植的独立危险因素,而PKP2变异是发生MACE的独立危险因素（HR=3.190,p<0.001）。对比携带变异与未携带变异的患者,我们发现携带变异患者出现心律失常性晕厥的比例较高（36%vs.21%,p=0.021）,胸骨旁长轴右室流出道直径（40.0±8.8mm vs.36.3±7.8mm,p=0.006）和胸骨旁短轴右室流出道直径较大（41.3±8.6mm vs.37.7±7.7mm,p=0.005）,携带变异的患者免于 MACE 的生存率（p=0.032）和免于复合终点事件的生存率（p=0.011）显着低于未携带变异的患者。对比携带桥粒变异和携带非桥粒基因变异的患者,我们发现携带非桥粒基因变异患者诊断时出现左室功能不全的比例较高（34%vs.61%,p=0.034）,最终进行心脏移植的比例较高（21%vs.61%,p=0.001）,疾病进程中安装植入式电转复除颤仪（implantable cardioverter defibrillator,ICD）的比例较低（52%vs.11%,p=0.002）,但是免于心脏移植的生存率显着较低（p=0.005）。对比携带DSP、DSG2/DSC2和PKP2变异的患者,我们发现DSP变异患者在诊断时有更高比例的左室累及（91%vs.53%and17%,p<0.001）,最终进行心脏移植的患者比例显着增高（55%vs.27%and 3%,p=0.001）。DSG2/DSC2变异患者右室舒张末容积更大（318.1±126.2ml vs.200.5±73.6ml and 211.1±97.3ml,p=0.011）。PKP2变异患者有更高的比例需要进行室性心动过速的射频消融（53%vs.23%and 9%,p=0.008）,有更高的MACE发生率（73%vs.40%and 45%,p=0.027）,因此免于MACE生存率较低（p=0.022）;而PKP2变异患者有更好的免于心脏移植生存率（p=0.025）携带DSP、DSG2/DSC2变异的患者相对于携带PKP2变异的患者免于心脏移植或心衰死亡的生存率显着较低（p=0.025）。研究结论在ACM患者不同基因变异的患者有不同的临床特征和结局。PKP2变异引起明显的心律失常型心肌病表型,而DSP变异、非桥粒基因变异、多基因变异会让患者处于更高的左心累及风险,甚至心脏移植。第二部分PKP2隐性变异的致心律失常型心肌病发病早、心衰严重研究目的PKP2 变异是致心律失常型心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy,ACM）最常见的基因变异之一,多为常染色体显性遗传。携带PKP2变异的患者一般有明显的室性心律失常,而鲜有出现左心功能不全。本研究目的是通过联合DNA测序分析和RNA测序分析,检测内含子变异对外显子剪接的影响,在ACM中发现了 PKP2隐性变异,并描述了隐性PKP2变异ACM病人临床和病理组织学特征。研究方法本研究对27例进行心脏移植的ACM进行了全基因组测序和转录组测序。通过联合分析两种测序结果,我们发现了2例患者携带PKP2隐性变异。同时,对47例未进行心脏移植的ACM患者进行了对ACM相关基因的靶向捕获测序,观察隐性PKP2变异的情况。通过查阅病历,本研究收集了PKP 隐性变异ACM患者的临床基线资料,并对患者进行了随访分析。同时对携带隐性PKP2变异的ACM患者进行了家系筛查,并通过一代DNA测序对先证者家族成员进行了先证者特异性基因变异检测。我们对比了携带PKP2变异和携带单个杂合PKP2变异的ACM患者的临床特征,并对于进行心脏移植的携带隐性PKP2变异患者的心脏组织进行了免疫荧光和免疫印迹检测。研究结果在27例心脏移植的ACM患者中,我们发现了 2例患者携带PKP2隐性变异。其中一例患者携带2个内含子变异,分别导致了 1个外显子的跳跃和1个外显子的延长。在47例未进行心脏移植的ACM患者中,我们发现了 3例携带PKP2隐性变异的患者。在上述5例携带PKP2隐性变异的患者中,每个患者至少有一个PKP2截短变异。通过对比携带隐性PKP2变异的患者和携带单个杂合PKP2变异的患者的临床特征,本研究发现与携带PKP2单杂合变异的患者相比,携带PKP隐性变异的患者发病显着早（11.8±5.9岁vs.27.4±8.4岁,p<0.001）,出现腹胀（40%vs.0,p=0.040）、双下肢水肿（60%vs.0,p=0.006）的比例显着较高。携带PKP2隐性变异的患者左室结构功能受损更加严重,表现为左室扩张的比例更高（40%vs.0.p=0.060）,运动功能降低的比例更高（100%vs0,p<0.001）,左室射血分数显着降低（27.4±9.8%vs.61.9±6.0%,p<0.001）。通过生存分析发现,携带PKP2隐性变异的患者免于心脏移植或死亡和MACE的生存率,显着低于携带PKP2单杂合变异的患者（p<0.001和p=0.003）。通过免疫印迹,我们发现在携带PKP2隐性变异的患者中,截短的PKP2并没有表达。通过免疫荧光染色,我们发现携带PKP2隐性变异的患者润盘结构并没有明显改变,但PKP2表达显着下降。研究结论通过对心脏移植ACM患者心肌组织样本的DNA测序和RNA测序联合分析,可以发现常规单纯DNA测序无法发现内含子区域变异而导致的异常剪接。通过这种方式,我们发现携带PKP2隐性变异ACM发病早且有严重的心力衰竭。这些发现将对ACM的临床基因检测和危险分层具有重要意义。第三部分TTN变异、肌节变异在致心律失常型心肌病中的临床与病理研究研究目的致心律失常型心肌病（Arrhythmogenic cardiomyopathy,ACM）是一种遗传性心肌病,其主要特征是心肌被纤维脂肪组织替代。级联蛋白（Titin,TTN）变异、肌节变异分别是扩张型心肌病（Dilated cardiomyopathy,DCM）和肥厚型心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy,HCM）中常见的变异类型,但是我们发现TTN错义变异、肌节变异也是ACM中常见的变异。本研究目的在于描述携带TTN错义变异、肌节变异ACM病人临床和病理组织学特征。研究方法本研究对84例ACM患者进行了捕获测序分析,其中35例进行心脏移植的ACM进行了全基因组测序分析。对所有全基因组测序的ACM进行了 TTN变异分析,对进行了捕获测序的患者进行了肌节变异分析。对所有携带变异的ACM患者进行了家系筛查和先证者特异性基因变异检测。我们收集并总结了 ACM患者的临床基线资料,并对患者进行了随访。我们在35个进行了心脏移植的ACM患者的移植受体心脏进行定量病理计算。我们取移植心脏的左室前壁、左室侧壁、左室后壁、室间隔、右室前壁、右室后壁等6个部位,进行切片和马松染色。通过图像处理软件对心肌成分、纤维成分和脂肪成分进行定量分析,并与携带其他类型变异的患者进行了对比。此外,我们对于携带携带TTN变异和肌节变异患者进行了家系筛查和共分离分析。研究结果本研究在35例患者中发现11个患者携带TTN变异,其中均为错义变异,9例患者为杂合变异,2例患者为多基因变异。在所有患者中,我们并没有发现TTN截短变异。与携带桥粒基因变异的患者相比,携带TTN变异的患者发病较晚（31±13岁vs.17±3岁,P=0.049）,心脏移植年龄较大（41±14岁vs.24±9岁,P=0.027）,左室舒张末径更大（62±10mmvs.45±10mm,P=0.019）,而右室流出道直径较小（34±14mm vs 50±15mm,P=0.046）。通过定量病理我们发现,与携带桥粒基因变异的患者相比,携带TTN变异的患者右室心肌成分较多（40.8±29.4%vs.13.8±11.0%,P=0.017）,而右室脂肪成分较少（43.0±30.9%vs.66.9±18.5%,P=0.036）。此外,不携带变异的患者和携带TTN变异的患者在临床特征和病理特征方面并没有显着差异。通过家谱分析,我们发现所有携带TTN变异的家族成员均没有表现出ACM的临床表型,表明了 TTN变异的外显率极低。我们发现了 6例患者中发现了 7个肌节蛋白基因变异,所有携带肌节变异的患者均为确诊的ACM,肌节变异的基因为NEBL,MYH7,MYH6和TNNI3。通过生物信息学分析,这些变异在对照人群中均为低频变异,而且经生物信息学预测为致病性变异。在6例携带肌节变异的患者中,有3例患者携带PKP2变异。携带肌节变异的患者发生MACE的平均年龄为41.2±11.0岁。在家系分析中,我们发现所有的变异均没有出现共分离现象,这表明携带肌节变异外显率极低。研究结论TTN错义变异是ACM中较常见的变异,出现的比例很高。由于携带TTN错义变异的患者与不携带变异的患者在临床和病理上并没有显着的差异,并且TTN错义变异外显率极低,我们认为TTN错义变异在ACM的致病机制中没有重要意义。本研究在ACM队列中发现了肌节蛋白变异。尽管这些病人发生了很严重的心律失常事件,但是通过家族共分离分析发现肌节变异并不是导致ACM的主要基因变异。
袁永一,戴朴[10]（2018）在《Van der Hoeve综合征》文中研究表明Van der Hoeve综合征又称Van der Hoeve-de Kleyn综合征、耳聋-蓝巩膜-脆骨综合征,以传导性听力下降、蓝巩膜及多发性骨折三联征为特点,群体发病率约为1/15 000,在中国人群发病率约为0.04%[1]。该综合征是成骨不全（osteogenesis imperfecta）的一个类型。成骨不全是遗传性结缔组织病,为单基因遗传病,临床表现多种多样,包括:不同程度的骨脆性增加,反复多次的骨折,脊柱侧
二、Van Der Hoeve综合征2例（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、Van Der Hoeve综合征2例（论文提纲范文）
（2）非梗阻性无精子症临床遗传学分析及全外显子组测序低频突变关联研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 英文缩略词表 |
| 第一篇 绪论 |
| 1.1 NOA的鉴别诊断 |
| 1.2 NOA的遗传学病因 |
| 1.3 临床遗传学诊断技术 |
| 1.4 存在问题及实验方案 |
| 第二篇 研究内容 |
| 第1部分 非梗阻性无精子症的染色体异常分析 |
| 1.1 研究对象与方法 |
| 1.2 研究方法 |
| 1.3 研究结果 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 小结 |
| 第2部分 非梗阻性无精子症的AZF区变异分析 |
| 2.1 研究对象与方法 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.3 研究结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 第3部分 非梗阻性无精子症的生精基因捕获测序筛查分析 |
| 3.1 研究对象与方法 |
| 3.2 研究方法 |
| 3.3 研究结果 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 第4部分 非梗阻性无精子症外显子组测序及低频突变关联分析 |
| 4.1 研究对象与方法 |
| 4.2 研究方法 |
| 4.3 研究结果 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（3）不育男性遗传学异常对IVF/ICSI结局的影响及健康活产结局的相关因素研究（论文提纲范文）
| 前言 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 染色体异常 |
| 1.1.1 染色体数目异常 |
| 1.1.2 染色体结构异常 |
| 1.1.3 染色体多态性 |
| 1.2 染色体亚显微结构异常 |
| 1.2.1 Y染色体亚显微缺失 |
| 1.2.2 gr/gr缺失 |
| 1.3 X染色体连锁和常染色体基因突变 |
| 1.4 遗传学检测异常不育男性生育需要考虑的问题 |
| 第2章 材料与方法 |
| 2.1 主要仪器与试剂 |
| 2.1.1 主要实验仪器 |
| 2.1.2 主要实验试剂 |
| 2.2 研究对象及方法 |
| 2.2.1 研究对象 |
| 2.2.2 研究方法 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 精液常规检测 |
| 2.3.2 血清生殖激素检测 |
| 2.3.3 染色体核型分析 |
| 2.3.4 AZF微缺失检测 |
| 2.3.5 遗传咨询 |
| 2.3.6 IVF、ICSI促排卵及卵子获得 |
| 2.3.7 精子的获得及优选方法 |
| 2.3.8 IVF、ICSI授精方法 |
| 2.3.9 胚胎培养与胚胎评估 |
| 2.3.10 胚胎移植及妊娠检测 |
| 2.3.11 患者随访 |
| 2.3.12 观察指标的定义及计算方法 |
| 2.3.13 统计学方法 |
| 第3章 不育男性染色体核型异常对IVF/ICSI结局的影响 |
| 3.1 研究对象 |
| 3.1.1 研究对象分组 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 不育男性染色体核型异常分析 |
| 3.2.2 染色体核型异常与不育男性精液质量分析 |
| 3.2.3 染色体核型异常不育男性的IVF/ICSI妊娠结局分析 |
| 3.2.4 染色体核型异常不育男性的IVF/ICSI分娩及子代出生结局分析 |
| 3.3 讨论 |
| 3.3.1 不育男性人群染色体核型异常的检出率及异常类型 |
| 3.3.2 不育男性染色体异常类型与精液质量 |
| 3.3.3 染色体异常与IVF/ICSI实验室及妊娠结局的关系 |
| 3.3.4 染色体多态性与IVF/ICSI实验室及妊娠结局的关系 |
| 3.3.5 染色体异常与IVF/ICSI分娩及子代出生结局的关系 |
| 3.3.6 染色体多态性与IVF/ICSI分娩及子代出生结局的关系 |
| 3.4 小结 |
| 第4章 不育男性AZF微缺失对IVF/ICSI结局的影响 |
| 4.1 研究对象 |
| 4.1.1 研究对象分组 |
| 4.2 结果 |
| 4.2.1 不育男性AZF微缺失情况分析 |
| 4.2.2 AZF微缺失与不育男性精液质量分析 |
| 4.2.3 AZF微缺失不育男性的IVF/ICSI妊娠结局分析 |
| 4.2.4 AZF微缺失不育男性的IVF/ICSI分娩及子代出生结局分析 |
| 4.3 讨论 |
| 4.3.1 AZF微缺失与精液质量 |
| 4.3.2 AZF微缺失与IVF/ICSI实验室及妊娠结局的关系 |
| 4.3.3 AZF微缺失与IVF/ICSI分娩及子代出生结局的关系 |
| 4.4 小结 |
| 第5章 不育男性AZF微缺失合并染色体核型异常对IVF/ICSI结局的影响 |
| 5.1 研究对象 |
| 5.1.1 研究对象分组 |
| 5.2 结果 |
| 5.2.1 AZF微缺失合并染色体核型异常的检出率 |
| 5.2.2 AZF微缺失合并染色体核型异常的不孕夫妇基本资料分析 |
| 5.2.3 AZF微缺失合并染色体核型异常的不育男性行IVF/ICSI妊娠结局分析 |
| 5.2.4 AZF微缺失合并染色体核型异常与IVF/ICSI分娩及子代出生结局分析 |
| 5.3 讨论 |
| 5.3.1 AZF微缺失合并染色体核型异常的检出率 |
| 5.3.2 AZF微缺失与染色体核型异常的关系 |
| 5.3.3 AZF微缺失合并染色体核型异常与IVF/ICSI结局的关系 |
| 5.4 小结 |
| 第6章 不育男性IVF/ICSI健康活产结局的相关因素研究 |
| 6.1 研究对象 |
| 6.2 研究方法 |
| 6.3 研究结果 |
| 6.3.1 研究对象的一般情况 |
| 6.3.2 健康活产结局的单因素Logistic分析 |
| 6.3.3 多因素Logistic分析与健康活产结局相关的独立因素 |
| 6.3.4 健康活产结局风险评估模型的建立 |
| 6.3.5 健康活产结局风险评估模型的评价 |
| 6.3.6 预测健康活产概率的列线图 |
| 6.4 讨论 |
| 6.4.1 女方年龄与IVF/ICSI活产结局的关系 |
| 6.4.2 男方年龄与IVF/ICSI活产结局的关系 |
| 6.4.3 体重指数与IVF/ICSI活产结局的关系 |
| 6.4.4 不孕年限与IVF/ICSI活产结局的关系 |
| 6.4.5 AFC与IVF/ICSI活产结局的关系 |
| 6.4.6 获卵数与IVF/ICSI活产结局的关系 |
| 6.4.7 优质胚胎数与IVF/ICSI活产结局的关系 |
| 6.4.8 子宫内膜厚度与IVF/ICSI活产结局的关系 |
| 6.4.9 移植周期类型与IVF/ICSI活产结局的关系 |
| 6.4.10 移植胚胎类型与IVF/ICSI活产结局的关系 |
| 6.4.11 精液质量与IVF/ICSI活产结局的关系 |
| 6.4.12 不育男性IVF/ICSI健康活产相关因素分析及构建风险评估模型的意义 |
| 6.5 小结 |
| 第7章 结论 |
| 创新点及意义 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（4）胎儿早孕期颈部淋巴水囊瘤与颈项透明层增厚的遗传学检测及临床随访分析（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 胎儿颈部淋巴水囊瘤遗传因素的研究进展 |
| 参考文献 |
| 研究生期间发表论文 |
| 致谢 |
（5）7例线粒体疾病患者临床、基因分析研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 伴脑干和脊髓受累及白质乳酸升高的脑白质病 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
| 开题、中期及学位论文答辩委员组成 |
（6）吉兰-巴雷综合征的Wakerley分型诊断研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 一、研究对象 |
| 二、研究方法 |
| 三、统计学方法 |
| 结果 |
| 一、一般资料分析 |
| 二、GBS谱系疾病各亚型临床特征 |
| 三、GBS各亚型病情严重程度及短期预后比较 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 吉兰-巴雷综合征分型诊断的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（7）基于高通量测序技术对儿童智力低下的遗传因素分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 实验仪器和试剂 |
| 1.2.1 实验仪器 |
| 1.2.2 实验试剂 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.3.1 技术路线图 |
| 1.3.2 临床资料采集 |
| 1.3.3 染色体核型分析 |
| 1.3.4 WES |
| 1.3.5 CNV-Seq |
| 1.3.6 致病基因功能预测分析 |
| 2 实验结果 |
| 2.1 临床资料 |
| 2.2 染色体核型分析 |
| 2.3 WES |
| 2.4 CNV-Seq |
| 2.5 致病基因功能预测分析 |
| 3 讨论 |
| 3.1 智力低下的遗传因素 |
| 3.2 智力低下遗传因素的分析策略 |
| 3.3 部分智力低下病例分子机制探讨 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
（8）创伤后吉兰—巴雷综合征的临床特征分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、我院创伤后吉兰-巴雷综合征的临床特征分析 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 研究方法 |
| 1.1.3 统计学分析 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 我院创伤后GBS患者的一般资料 |
| 1.2.2 我院创伤后GBS的流行病学分析 |
| 1.2.3 我院创伤后GBS的临床表现分析 |
| 1.2.4 我院创伤后GBS的辅助检查特征分析 |
| 1.2.5 我院创伤后GBS的治疗及预后分析 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 小结 |
| 二、我院与PubMed数据库收录的创伤后GBS患者的临床特征对比分析… |
| 2.1 对象和方法 |
| 2.1.1 研究对象 |
| 2.1.2 研究方法 |
| 2.1.3 统计学分析 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 我院与PubMed数据库收录的创伤后GBS的流行病学对比分析…… |
| 2.2.2 我院与PubMed数据库收录的创伤后GBS的临床表现对比分析…… |
| 2.2.3 我院与PubMed数据库收录的创伤后GBS的辅助检查对比分析…… |
| 2.2.4 我院与PubMed数据库收录的创伤后GBS的治疗及预后对比分析… |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 三、国内外创伤后GBS患者与我院感染后GBS患者的临床特征对比分析… |
| 3.1 对象和方法 |
| 3.1.1 研究对象 |
| 3.1.2 研究方法 |
| 3.1.3 统计学分析 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 国内外创伤后GBS患者与我院感染后GBS患者的一般资料 |
| 3.2.2 国内外创伤后GBS患者与我院感染后GBS的流行病学对比分析… |
| 3.2.3 国内外创伤后GBS患者与我院感染后GBS的临床表现对比分析… |
| 3.2.4 国内外创伤后GBS患者与我院感染后GBS的辅助检查对比分析… |
| 3.2.5 国内外创伤后GBS患者与我院感染后GBS治疗及预后对比分析… |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 附录 |
| 综述 创伤后吉兰-巴雷综合征 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）致心律失常型心肌病遗传、病理与临床特征的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 致心律失常型心肌病基因型与临床表型关联研究 |
| 1. 前言 |
| 2. 方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 PKP2隐性变异的致心律失常型心肌病发病早、心衰严重 |
| 1. 前言 |
| 2. 方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 TTN变异、肌节变异在致心律失常型心肌病中的临床与病理研究 |
| 1. 前言 |
| 2. 方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 个人简介 |
| 发表论文 |
| 致谢 |
（10）Van der Hoeve综合征（论文提纲范文）
| 1 Van der Hoeve综合征表型 |
| 2 Van der Hoeve综合征致病基因及致病机制研究 |
| 3 Van der Hoeve综合征耳聋的治疗 |
四、Van Der Hoeve综合征2例（论文参考文献）
- [1]Van der Hoeve综合征型耳聋患者 COL1A1基因变异分析及临床防治探讨[J]. 黄爱萍,高松,黄莎莎,王国建,韩东一,戴朴,袁永一. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2021(12)
- [2]非梗阻性无精子症临床遗传学分析及全外显子组测序低频突变关联研究[D]. 姜雨婷. 吉林大学, 2021(01)
- [3]不育男性遗传学异常对IVF/ICSI结局的影响及健康活产结局的相关因素研究[D]. 耿冬峰. 吉林大学, 2021(01)
- [4]胎儿早孕期颈部淋巴水囊瘤与颈项透明层增厚的遗传学检测及临床随访分析[D]. 杜坤. 广州医科大学, 2021(02)
- [5]7例线粒体疾病患者临床、基因分析研究[D]. 董苗苗. 宁夏医科大学, 2021(02)
- [6]吉兰-巴雷综合征的Wakerley分型诊断研究[D]. 王佳琦. 大连医科大学, 2021(01)
- [7]基于高通量测序技术对儿童智力低下的遗传因素分析[D]. 胡莉. 贵州大学, 2020(02)
- [8]创伤后吉兰—巴雷综合征的临床特征分析[D]. 李晓文. 天津医科大学, 2019(02)
- [9]致心律失常型心肌病遗传、病理与临床特征的研究[D]. 陈凯. 北京协和医学院, 2019(02)
- [10]Van der Hoeve综合征[J]. 袁永一,戴朴. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2018(16)