一、肠源性内毒素血症在肝硬化发生发展中的作用（论文文献综述）
李树志[1]（2020）在《毒消肝清丸治疗肝硬化内毒素血症大鼠LPS-TLR4/NF-κB信号通路的实验研究》文中提出目的:本实验采用四氯化碳（CCL4）复合造模法制备肝硬化内毒素血症大鼠模型,研究院内制剂毒消肝清丸对肝硬化内毒素血症的治疗作用。通过观察其对大鼠内毒素含量变化、血清肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）含量变化、肝脏及回肠组织TLR4、MyD88、NF-κB蛋白及mRNA的表达变化、肝脏及回肠组织TLR4、NF-κB、RIPI、TRAF6阳性细胞数量,明确毒消肝清丸对肝硬化内毒素血症大鼠的治疗作用,探讨其作用机制,为临床治疗肝硬化内毒素血症提供新的方向。方法:将66只大鼠随机分为正常组和造模组,正常组6只,造模组60只。正常组正常饲养,造模组给40%CCL4橄榄油溶液在大鼠背部皮下注射,首次剂量按0.5ml/100g剂量,之后每次按0.3ml/100g剂量,每周两次。同时用89.5%玉米面,0.5%胆固醇,10%猪油混合饲料喂养,并以10%酒精作为其唯一饮料,造模周期为8周。造模过程中模型组有17只死亡,造模结束取3只大鼠检测内毒素含量以及观察肝脏结构变化,明确造模成功。并将模型组随机分为模型组、乳果糖组（2.1g/kg）、毒消肝清丸高、中、低剂量组（223.4mg/kg、111.7mg/kg、58.9mg/kg）,每组8只。正常组和模型组给予蒸馏水,乳果糖组按上述剂量给予乳果糖溶液每天一次,毒消肝清丸组按上述剂量每天给药1次,持续给药8周。取肝脏及回肠组织做HE染色观察肝脏及回肠组织病理学改变;采用鲎试剂显色基质法检测血浆内毒素水平变化;酶联免疫吸附法检测血清TNF-α、IL-1β、IL-6;RT-PCR法检测肝脏及回肠组织TLR4、MyD88、NF-κB;Western blot检测TLR4、MyD88、NF-κB的蛋白表达;免疫组化染色法检测肝脏及回肠组织TLR4、NF-κB、RIPI、TRAF6表达情况。结果:1.毒消肝清丸对大鼠血浆内毒素的影响与正常组相比,模型组内毒素含量升高,且有显着性差异（P<0.01）;与模型组相比,乳果糖组、毒消肝清丸高、中、低剂量组内毒素含量显着性降低（P<0.01）;与乳果糖组相比,高、中剂量组内毒素含量变化无显着性差异（P>0.05）;与低剂量组比较,毒消肝清丸高、中剂量组血浆内毒素降低尤为显着（P<0.01）。2.毒消肝清丸对肝硬化内毒素血症大鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6的影响与正常组相比,模型组大鼠血清IL-1β以及TNF-α含量明显升高,差异具有显着性（P<0.01）;与模型组相比,乳果糖组及高、中和低剂量组毒消肝清丸血清IL-1β、IL-6以及TNF-α含量显着下降（P<0.01）;乳果糖组、毒消肝清丸高、中、低剂量组血浆内毒素无显着性差异（P>0.05）。与正常组相比,模型组大鼠血清IL-6含量明显升高,具有显着差异（P<0.01）;与模型组相比,乳果糖组及高、中和低剂量组毒消肝清丸血清IL-6含量显着下降（P<0.01）;与乳果糖组相比,毒消肝清丸高、中剂量组存在差异（P<0.05）;与低剂量组相比,高和中剂量血清IL-6含量具有差异（P<0.05）。3.毒消肝清丸对肝硬化内毒素血症大鼠肝脏TLR4、MyD88、NF-κB m RNA的表达变化与正常组相比,模型组大鼠肝脏TLR4、NF-κB mRNA相对表达量明显升高,具有显着差异（P<0.01）;与模型组相比,乳果糖组、毒消肝清丸高、中和低剂量组大鼠肝脏TLR4、NF-κB mRNA相对表达量明显下降（P<0.01）;药物组间比较,与毒消肝清丸低剂量比较,高、中剂量组大鼠肝脏TLR4、NF-κB mRNA相对表达量下降尤其明显（P<0.05）,毒消肝清丸高、中剂量组大鼠肝脏TLR4、NF-κB mRNA相对表达量无显着性差异（P>0.05）。与正常组相比,模型组大鼠肝脏MyD88 mRNA相对表达量明显升高,具有显着差异（P<0.01）;与模型组相比,乳果糖组、毒消肝清丸高、中和低剂量组大鼠肝脏MyD88 mRNA相对表达量明显下降（P<0.01）;药物组组间比较,毒消肝清丸高剂量、中剂量组、低剂量组大鼠肝脏MyD88 mRNA相对表达量无差异（P>0.05）。4.毒消肝清丸对肝硬化内毒素血症大鼠回肠TLR4、MyD88、NF-κB mRNA表达变化与正常组相比,模型组大鼠回肠TLR4、MyD88、NF-κB mRNA相对表达量明显升高,具有显着差异（P<0.01）;与模型组相比,乳果糖组、毒消肝清丸高、中和低剂量组大鼠回肠TLR4、MyD88、NF-κB mRNA相对表达量明显下降（P<0.01）;药物组组间比较,毒消肝清丸高剂量、中剂量组、低剂量组大鼠回肠TLR4、MyD88、NF-κB mRNA相对表达量无差异（P>0.05）。5.毒消肝清丸对肝硬化内毒素血症大鼠肝脏TLR4、MyD88、NF-κB蛋白的表达变化与正常组相比,模型组大鼠肝脏TLR4、NF-κB蛋白相对表达量明显升高,具有显着差异（P<0.01）;与模型组相比,乳果糖组、毒消肝清丸高、中和低剂量组大鼠肝脏TLR4、NF-κB蛋白相对表达量明显下降（P<0.01）;药物组间比较,与毒消肝清丸低剂量比较,高、中剂量组大鼠肝脏TLR4、NF-κB蛋白相对表达量下降尤其明显（P<0.05）,毒消肝清丸高、中剂量组大鼠肝脏TLR4、NF-κB蛋白相对表达量无显着性差异（P>0.05）。与正常组相比,模型组大鼠肝脏MyD88蛋白相对表达量明显升高,具有显着差异（P<0.01）;与模型组相比,乳果糖组、毒消肝清丸高、中和低剂量组大鼠肝脏MyD88蛋白相对表达量明显下降（P<0.01）;药物组组间比较,毒消肝清丸高剂量、中剂量组、低剂量组大鼠肝脏MyD88蛋白相对表达量无差异（P>0.05）。6.毒消肝清丸对肝硬化内毒素血症大鼠回肠TLR4、MyD88、NF-κB蛋白表达变化与正常组相比,模型组大鼠回肠TLR4、MyD88蛋白相对表达量明显升高,具有显着差异（P<0.01）;与模型组相比,乳果糖组、毒消肝清丸高、中和低剂量组大鼠回肠TLR4、MyD88蛋白相对表达量明显下降（P<0.01）;与乳果糖组相比,高、中大鼠回肠TLR4、MyD8蛋白相对表达量无差异（P>0.05）。药物组间比较,高、中组大鼠回肠TLR4、MyD88蛋白表达量较低剂量组具有显着差异（P<0.05）。与正常组相比,模型组大鼠回肠NF-κB蛋白相对表达量明显升高,具有显着差异（P<0.01）;与模型组相比,乳果糖组、高、中和低剂量组大鼠回肠NF-κB蛋白相对表达量明显下降（P<0.01）;与乳果糖组相比,高、低剂量组大鼠回肠NF-κB蛋白相对表达量无差异（P>0.05）,中剂量NF-κB回肠蛋白相对表达量存在显着性差异（P<0.01）。药物组间比较,与低剂量组相比,高剂量组大鼠回肠NF-κB蛋白表达量无差异（P>0.05）,中剂量组大鼠回肠NF-κB蛋白表达量存在显着性差异（P<0.01）。7.毒消肝清丸对肝硬化内毒素血症大鼠肝脏TLR4、NF-κB、RIPI、TRAF6免疫组化染色的表达变化与正常组相比,模型组大鼠肝脏NF-κB阳性细胞数明显升高,具有显着差异（P<0.01）;与模型组相比,乳果糖组、毒消肝清丸高剂量、中剂量和低剂量组明显下降（P<0.01）;与毒消肝清丸低剂量比较,高剂量组和中剂量组下降尤其明显（P<0.05）。与正常组相比,模型组大鼠肝脏TLR4、RIPI、TRAF6阳性细胞数明显升高,具有显着差异（P<0.01）;与模型组相比,乳果糖组、毒消肝清丸高、中和低剂量组阳性细胞数明显下降（P<0.01）;药物组间比较,与低剂量组,高、中剂量组肝脏阳性细胞数无显着差异（P>0.05）。8.毒消肝清丸对肝硬化内毒素血症大鼠回肠TLR4、NF-κB、RIPI、TRAF6免疫组化染色的表达变化与正常组相比,模型组大鼠回肠NF-κB、RIP1阳性细胞数明显升高,具有显着差异（P<0.01）;与模型组相比,乳果糖组、毒消肝清丸高、中和低剂量组阳性细胞数明显下降（P<0.01）;与乳果糖组相比,毒消肝清丸高、中组阳性细胞数无差异（P>0.05）。药物组间比较,与低剂量组比较,毒消肝清丸高和中剂量组回肠阳性细胞数有差异（P<0.05）。药物组间比较,与低剂量组比较,高剂量组、中剂量组大鼠回肠NF-κB、RIP1阳性细胞数有显着性差异（P<0.05）。与正常组相比,模型组大鼠回肠TLR4、TRAF6阳性细胞数明显升高,具有显着差异（P<0.01）;与模型组相比,乳果糖组、毒消肝清丸高剂量、中剂量和低剂量组明显下降（P<0.01）;与低剂量比较,毒消肝清丸高剂量组和中剂量组下降尤其明显（P<0.01）,与乳果糖组相比,高剂量、中剂量组大鼠回肠阳性细胞数无差异（P>0.05）。结论:1.毒消肝清丸有效降低肝硬化内毒素大鼠血浆内毒素含量;2.毒消肝清丸有效降低血清TNF-α、IL-1β、IL-6表达;3、毒消肝清丸有效降低肝脏组织和回肠组织TLR4、MyD88、NF-κB mRNA和蛋白的表达;4、毒消肝清丸保护肝硬化内毒素血症的机制可能是通过抑制炎症因子释放,从而抑制TLR4/NF-κB信号通路发挥作用。
陈梦婷[2]（2019）在《“肠道菌群-内源性大麻素系统”在白藜芦醇防治NAFLD中的作用及机制研究》文中认为背景非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）已经成为全球主要的肝脏疾病和重要的公共卫生问题之一。NAFLD疾病谱广,包括单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）、NASH相关肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌等系列病理改变。NAFLD的病因和发病机理还有争议,既往的“两次打击学说（two-hit model）”被认为是解释NAFLD发病机制的经典学说,但近年来更倾向于“多重平行打击学说（multiple parallel hits model）,该学说在解释NAFLD发病机制方面占主导地位,认为肠道菌群紊乱及其导致的肠源性内毒素血症（intestinal endotoxemia,IETM）是导致肝脏持续性炎性损伤及NAFLD发生发展的关键“打击”环节。“肠-肝”轴失衡（包括肠道菌群紊乱、肠源性内毒素（lipopolysaccharide,LPS）过度产生、肠黏膜屏障通透性改变等）是NAFLD进程中的关键环节。在高脂膳食诱导下,机体肠道菌群紊乱,肠腔内革兰氏阴性菌过度生长并产生大量LPS,伴随肠道通透性增加,LPS可以通过损伤的肠道屏障进入血液循环,直至肝脏和机体全身,从而诱导肝脏炎症（如激活LPS-TLR4下游通路）及损伤。随着对“肠-肝”轴认识的不断深入,肠黏膜屏障功能在预防NAFLD发生中的作用被高度关注。肠黏膜屏障能够防止肠源性致病因子侵入和阻止肠道内细菌及内毒素的易位,被称为抵御肠源性致病因子的“第一道防线”。近年来研究发现,内源性大麻素系统（endocannabinoid system,ECS）与NAFLD发生密切相关,在介导肠黏膜屏障功能、调节肠黏膜通透性和IETM中起关键作用。ECS主要包括内源性大麻素受体（如CB1与CB2）、内源性大麻素样配体及其合成与降解的分子机制,其功能与调节机制复杂,可调节能量代谢、胃肠道功能、免疫系统反应、肝脏代谢等涉及多个器官系统。同时ECS与肠道菌群关系密切,有研究发现给予高脂诱导的小鼠肠道特殊菌群干预（例如Akkermansia muciniphila）,可直接调控肠道ECS的活性,并改善肠黏膜屏障功能,减少IETM发生。“肠道菌群-ECS”在维持肠黏膜屏障功能预防NAFLD发生中发挥十分重要的作用。NAFLD发生发展受到多因素影响,包括肠道菌群、基因遗传差异以及膳食干预等多因素。SIRT3是生物体线粒体功能必备的调节器,在慢性代谢性疾病中作用显着,例如NAFLD,糖尿病和胰岛素抵抗等。在人群中,SIRT3基因rs11246020变异与NAFLD发生风险相关,更易感于发生肝脏脂质变性及肝脏炎症,其表现为SIRT3的低酶活性。SIRT3敲除（SIRT3 knockout,SIRT3KO）小鼠与野生型129品系小鼠相比,经高脂喂养更快速造模,并更易出现程度严重的肝脏脂质蓄积,肝纤维化及炎症。综上所述,SIRT3基因敲除小鼠可作为研究非酒精性脂肪肝发病机制的良好模型,在高脂膳食下表现明显的肝脏脂肪变性及炎症。白藜芦醇（Resveratrol,RSV）是重要的天然多酚类化合物,主要食物来源有葡萄、花生和一些浆果类水果。近年来研究表明白藜芦醇具有抗NAFLD、改善脂代谢和胰岛素敏感性等生物学效应。因此,白藜芦醇可能成为防控NAFLD的理想植物化合物。然而,白藜芦醇在体内生物利用率极低、代谢和清除速率很快、且其血清有效浓度只有痕量水平。白藜芦醇的高生物学效应及其低生物利用率之间存在明显矛盾。近年研究发现,肠道菌群可通过调控能量代谢和肠道功能来调控ECS。预实验发现白藜芦醇可改善高脂诱导的大鼠肠道菌群组成,并调节结肠CB1和CB2表达水平。基于上述研究背景,本研究提出如下科学假说:白藜芦醇可能通过调节“肠道菌群-ECS”改善肠黏膜屏障功能预防HFD诱导的NAFLD发生。该课题首次报道白藜芦醇可通过“肠道菌群-ECS”维持肠道屏障功能从而改善NAFLD有益作用,将为预防NAFLD提供新的膳食营养干预策略,并为研究防控NAFLD新型药物研发提供科学依据。目的研究肠道菌群、ECS和SIRT3基因在高脂诱导的NAFLD发生发展中的作用及其相关性机制,并进一步阐明白藜芦醇通过调节“肠道菌群-ECS”改善肠黏膜屏障功能预防HFD诱导的NAFLD发生发展的作用机制,为防控NAFLD新型药物研发提供科学依据。方法（1）高脂饲料喂养雄性SIRT3基因敲除小鼠及野生型（WT）129系小鼠18周建立NAFLD模型。观察小鼠体重及肝指数变化,比较各组小鼠肝脏脂质蓄积、肝脏炎性浸润、病理学改变及血清学指标,比较肝脏葡萄糖代谢及脂质生成相关基因表达水平。检测小鼠肠道屏障通透性、肠道炎症状态及肠源性内毒素血症水平。检测结肠及肝脏组织中ECS受体CB1及CB2表达水平。通过16S rRNA基因测序、PCoA分析以及PICRUSt分析肠道菌群组成和功能差异,使用相关性heatmap图及RDA分析肠道菌群及各生理生化指标的相关性,重点分析肠道菌群、ECS和SIRT3在高脂饲料诱导的小鼠NAFLD发生中的相关性。（2）高脂饲料喂养雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠6周建立NAFLD模型。白藜芦醇（RSV）灌胃。广谱抗生素（Abx）干预实验在高脂干预6周造模后,Abx加于饮水中干预4周。ECS抑制剂/激动剂干预实验在高脂干预6周造模后,分别采用CB1激动剂ACEA、CB2抑制剂AM630和溶剂对照组vehicle腹腔注射干预4周。观察RSV对大鼠体重及肝指数变化,比较各组大鼠肝脏脂质蓄积、肝脏炎性浸润、病理学改变及血清学指标。检测大鼠细菌易位、肠道屏障完整性、肠道屏障通透性、肠道炎症状态及肠源性内毒素血症水平。检测结肠中CB1、CB2以及ECS相关配体合成降解酶表达水平。通过16S rRNA基因测序、PCA分析、LEfSe分析以及PICRUSt分析肠道菌群组成及功能,使用相关性heatmap图及RDA分析肠道菌群及各生理生化指标的相关性。通过抗生素干预实验检测肠道菌群和ECS在RSV改善高脂诱导NAFLD发生发展中的作用,通过ECS抑制剂/激动剂干预实验阐明CB1和CB2分别在RSV改善肠道屏障和减轻肠道炎症中的作用。进一步分析“肠道菌群-ECS”在白藜芦醇调节肠道屏障功能、改善高脂诱导的大鼠NAFLD发生中的作用。结果（1）肠道菌群、ECS和SIRT3在高脂饲料诱导的小鼠NAFLD发生发展中起重要作用,高脂饮食诱导的小鼠肝脏脂肪变性和炎症反应、肠道菌群紊乱和肠道屏障功能下降、CB1表达增加等变化在SIRT3缺失情况下更加显着,提示肠道菌群、ECS可能成为防控NAFLD的重要干预靶点。（1）高脂喂养导致WT小鼠和SIRT3KO小鼠肝脏脂肪变性及肝脏炎症显着增加,肝脏及血浆中TG和T-CHO水平、血浆ALT和AST活性、血浆TNF-α和IL-6含量显着上升,胰岛素抵抗明显增加,肝脏葡萄糖代谢及脂质合成相关基因表达水平明显提高。高脂组小鼠出现明显肠道屏障破损及肠道炎症发生。高脂组小鼠肠道菌群紊乱,其中脱硫弧菌（Desulfovibrio）、肠道通透性及黏膜完整性相关的Oscillibacter和Mucispirillum相对丰度显着性升高,短链脂肪酸产生菌Alloprevotella、LachnospiraceaeNK4A136group相对丰度显着降低。同时,高脂喂养小鼠血浆及肝脏LPS水平显着上升,结肠及肝脏中CB1表达水平显着增加。上述NAFLD表型、肠道菌群紊乱及肠源性内毒素血症在SIRT3KO小鼠中更为显着。（2）相关性分析发现Desulfovibrio的丰度与血浆LPS浓度,肝脏TG含量以及结肠CB1的mRNA表达量之间呈正相关;产短链脂肪酸的Lachnospiraceae科与结肠ZO-1及occludin的mRNA表达水平之间呈正相关。（2）“肠道菌群-ECS”在白藜芦醇调节肠道屏障功能、改善高脂诱导的大鼠NAFLD发生发展中起关键作用,白藜芦醇通过调节肠道菌群稳态减少肠内LPS产生,同时抑制结肠CB1减少肠道通透性及活化CB2减轻肠道炎症,最终减少肠源性LPS导致的肝脏脂肪变性和炎性损伤,延缓NAFLD发生发展。（1）高脂诱导的大鼠NAFLD模型中发现,大鼠体重、肝指数、肝脏脂肪变性及炎症表型显着增加,大鼠肠道屏障破损、肠道炎症显着,上述症状可被RSV逆转。RSV可减轻高脂干预大鼠的肠源性内毒素血症（血浆LPS）、减少细菌易位及增加肠道紧密连接蛋白（occludin、ZO1和claudin1）的表达,减轻肠道炎症症状（显着降低TNF-α、IL-1β和IL-6,增加IL-10表达）,降低末端结肠LPS下游通路FAK/MyD88/IRAK4的表达。同时RSV可重塑肠道菌群结构的紊乱状态,通过增加Akkermansia muciniphila,短链脂肪酸产生菌Ruminococcaceae,和Lachnospiraceae相对丰度,并且降低LPS产生菌Desulfovibrio的相对丰度来实现。（2）通过抗生素干预实验消除肠道中大部分肠道菌群后,发现RSV对大鼠NAFLD的保护作用被削弱。抗生素干预后,RSV对大鼠体重、血浆TG和T-CHO水平、肠道通透性、血浆LPS水平以及肠道炎症水平（增加TNF-α、IL-1β和IL-6表达水平,降低IL-10表达水平）的抑制作用被削弱;同时RSV对大鼠结肠CB1和CB2表达的调节作用（升高CB1和降低CB2表达水平）被明显抑制。（3）通过ECS抑制剂/激动剂干预实验发现,RSV可逆转高脂饮食诱导的大鼠结肠CB1活性增加和CB2活性降低,RSV增强肠道屏障完整性及降低肠道通透性的作用可被CB1激动剂ACEA阻断,而RSV抑制肠道炎症的效应可被CB2抑制剂AM630消除。（4）相关性分析发现脱硫弧菌（Desulfovibrio）的丰度分别与血浆LPS浓度,肠道通透性以及结肠CB1的mRNA表达量之间呈正相关。产短链脂肪酸菌LachnospiraceaeUCG010、RuminococcaceaeUCG014、Akkermansia Muciniphila与盲肠内丁酸含量,结肠ZO1、Occludin、CB2的mRNA表达水平之间呈正相关。结论肠道菌群、ECS和SIRT3在高脂饲料诱导的小鼠NAFLD发生发展中起重要作用,高脂饮食诱导的小鼠肝脏脂肪变性和炎症反应、肠道菌群紊乱和肠道屏障功能下降、CB1表达增加在SIRT3缺失情况下更加显着,提示肠道菌群、ECS可能成为防控NAFLD的重要干预靶点。“肠道菌群-ECS”在白藜芦醇调节肠道屏障功能、改善高脂诱导的大鼠NAFLD发生发展中起关键作用,RSV通过调节肠道菌群稳态减少肠道LPS产生,同时抑制结肠CB1减少肠道通透性及活化CB2减轻肠道炎症,最终减少肠源性LPS导致的肝脏脂肪变性和炎性损伤,延缓NAFLD发生发展。本研究将为预防NAFLD提供新的膳食营养干预策略,并为研究防控NAFLD新型药物研发提供科学依据。
张向磊[3]（2017）在《护肠清毒微丸结肠靶向给药阻断慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症作用机制的研究》文中认为目的:通过临床及动物实验研究探讨护肠清毒微丸阻断慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的可能机制,为临床应用护肠清毒微丸治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症提供理论依据,为进一步深入研究打下基础。方法:1.临床研究:收集2013年1月至2016年10月符合纳入标准的HBV相关慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症患者60例,按随机双盲双模拟对照原则分为口服乳果糖组及口服护肠清毒微丸组,每组各30例,观察治疗前后中医临床症状积分、血浆内毒素（ET）、肿瘤坏死因子（TNF-a）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）、血D-乳酸（D-LAC）、血二胺氧化酶（DAO）、凝血酶原活动度（PTA）、尿乳果糖/甘露醇（L/M）等的变化,并比较两种药物的疗效差别。2.实验研究:Wistar大鼠随机分为正常组,模型组,护肠清毒微丸低、中、高剂量组,乳果糖组,给予药物干预后,观察大鼠一般状况、肝功能指标变化,ELISA法检测大鼠血清TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10,采用凝固法测定PTA,采用免疫组化法检测肝组织CD14、CD163表达,Western Blot检测Toll样受体4（T LR4）、核因子-KB（NF-κB）表达,RT-PCR 检测 CD14、CD163、TLR4、NF-κB mRNA表达。结果:1.临床研究:护肠清毒微丸组在治疗后,症状指标改善情况及综合疗效等方面均优于治疗前（P<0.05）,且其在中医症状积分、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）、前白蛋白（PA）、PTA、炎性细胞因子、D-LAC、DAO等方面改善最为明显,优于乳果糖组（P<0.05）。2.实验研究:护肠清毒微丸中剂量及高剂量组能够改善大鼠一般状况和肝功能指标,提高PTA,降低血清TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8水平,在蛋白和基因水平上均上调CD163表达,下调LPS-TLR4通路CD14、TLR4、NF-κ BmRNA的表达,低剂量组则对模型大鼠的干预疗效不明显。中剂量组在改善大鼠体重,生化指标,降低炎症因子,上调CD163,下调CD14、TLR4、NF-κ B表达方面疗效优于乳果糖（P<0.05）。结论:1.护肠清毒微丸结肠靶向释放给药可降低慢加急性肝衰竭（ACLF）死亡率,改善临床症状及生化指标,提高PTA,改善中医证候疗效及综合疗效,并通过抑制炎性细胞因子的释放、纠正肠粘膜通透性、稳定内环境、从而有效阻断肠源性内毒素血症（I ETM）的发生,达到修复肝组织损伤的目的,整体疗效优于乳果糖。2.护肠清毒微丸可通过调节LPS-TLR4通路,下调CD14、TLR4、NF-κ BmRNA,上调清道夫受体CD163,并消除炎性因子浸润,减少肝细胞坏死、凋亡,同时具有保护肠黏膜微绒毛及上皮细胞基膜,促进细胞间的紧密连接,进而有效修复肠粘膜损伤,纠正肠粘膜通透性,阻断IETM的进展并促进肝脏结构和功能恢复,这也是其清除慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的可能机制。
陆苗青,余菲,许东[4]（2015）在《内毒素在肝衰竭发生中的作用研究进展》文中认为肝衰竭是指肝脏的合成和代谢功能发生严重障碍,在肝衰竭的发病过程中,肝细胞大量坏死、炎性细胞浸润以及肝脏缺血性损伤是其核心环节,当肝细胞坏死超出了肝脏的再生能力时,即会发生肝衰竭[1]。内毒素的主要成分脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）存在于革兰氏阴性细菌细胞壁的外部结构中,动物实验证实各种实验性肝损伤多伴有内毒素血症（endotoxemia,ETM）[2]。有学者在肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia,
尹纪红,赵远红[5]（2013）在《内毒素血症与肝脏疾病相关临床与实验研究进展》文中指出内毒素是革兰阴性细菌细胞壁中的脂多糖（LPS）组分。只有当细菌死亡溶解或用人工方法破坏菌细胞后才释放出来。血中细菌或病灶内细菌释放出大量内毒素至血液,或输入大量内毒素污染的液体而引起的一种病理生理表现称作内毒素血症。内毒素血症可以导致多种肝脏疾病的产生,其发生机制比较复杂,其中Toll样受体-4（TLR4）、CD14受体及Kupffer细胞在内毒素性肝损害的发生发展中起着重要作用。近年来,对于内毒素血症和肝脏疾病的临床和实验研究有了较大进展。
来要良[6]（2013）在《酒精性肝硬化内毒素血症中医证候学特点及益气活血解毒法对其干预的研究》文中研究表明酒精已成为继病毒后导致肝损害的第二大病因,酒精性肝硬化是酒精性肝病的终末期阶段。内毒素血症是酒精性肝病发生进展的重要因素,也是导致酒精性肝硬化患者死亡的重要环节,因此针对内毒素血症的治疗是提高临床疗效的关键,也是目前研究的热点方向之一。本研究在前期研究基础上,参考文献制定酒精性肝硬化内毒素血症证候观察量表,采用前瞻性、多中心的临床研究方法,收集140例病例,探讨酒精性肝硬化内毒素血症的证候特点,同时评价益气活血解毒法干预酒精性肝硬化内毒素血症的疗效。目的：探讨酒精性肝硬化内毒素血症的证候学特点,评价益气活血解毒法干预酒精性肝硬化内毒素血症的疗效。方法：①理论研究：对酒精性肝病及内毒素血症的中西医结合研究进展进行了综述,总结杨晋翔教授治疗酒精性肝硬化内毒素血症的经验；②证候研究：采用前瞻性、多中心的临床研究方法,收集140例病例,通过描述性和因子分析统计学方法,探讨酒精性肝硬化内毒素血症的证候特点；③治疗研究：采用随机、对照的研究方法,通过症状积分方法观察症状改善情况,通过化验指标观察疗效。结果：1患者以中年男性为主,职业发病率依次为工人、干部、商人。患者以饮白酒为主,酒精度在40-60度之间,饮酒时间多较长,日均酒精摄入量在120-200g/d,累计酒精摄入量达到1500-2000Kg。2患者AST/ALT比值多大于1,患者γ-GT、ALP轻度增高为主,TBiL水平多数大于5倍正常值。患者ALB、PALB、PTA、TC、CHE水平多低于正常值,ALB主要集中30g/1水平以下,PALB值多低于100mg/1,PTA值主要集中在50-75之间,CHE值低于正常值,主要集中在1500-2500u/1,以Child C级人数最多。患者血内毒素水平随着黄疸水平升高而升高,随凝血酶原活动度（PTA）水平下降而升高。3患者临床主要症状为乏力、腹胀、食少、赤缕红斑、面晦暗、尿黄、口干、恶心口苦、身目黄、嗳气、胁肋刺痛、肌肤甲错、水肿。中医证候按照构成比依次为：类脾气虚（22.9%）、类肝胆湿热（15.0%）、类瘀血（14.3%）、类肝脾血瘀（13.6%）、类肾阳虚（12.9%）、类热盛伤阴（11.4%）、类肝肾阴虚（10.0%）。酒精性肝硬化内毒素血症的病位涉及肝、胆、脾、胃、肾,病性为本虚标实,主要病理因素涉及气虚、血瘀、湿热毒邪,病机为“正气亏虚、瘀毒内阻”,病机要素为“脾胃气虚”、“瘀”、“毒”4患者中医证候分布与TBil、ALB.血内毒素、Child分级水平相关。5两组治疗后症状评分比较：通过症状积分评价的方法,经过治疗后,治疗组在改善乏力、口苦等主要症状和总体症状方面优于对照组。6两组治疗后肝功化验比较：经过治疗后治疗组ALT、AST、TBIL、GGT、ALP、TBA改善情况优于对照组。经过治疗后,患者CHE、PALB和CHO水平均较前升高,治疗组治疗前后有统计学意义,两组治疗后无统计学差异；患者CR和UREA经过治疗后,无统计学差异。7两组治疗后血凝、内毒素及血氨化验比较：经过治疗后,两组患者PT和INR水平均较前下降,PTA水平较前升高,治疗组有统计学意义,两组无统计学意义；两组患者治疗后APTT、FIB水平均有所下降,无统计学意义。经过治疗后,治疗组改善血、腹水内毒素及血氨水平优于对照组。8两组治疗后肝功能评价比较：经过治疗后两组患者Child、MELD评分均治疗前下降,具有明显统计学差异,治疗组改善患者Child、MELD评分优于对照组。9两组治疗后总体有效率比较：经过治疗后治疗组总体有效率为86.8%；对照组总有效率70.1%,经卡方检验p<0.05,有统计学差异。结论：酒精性肝硬化内毒素血症中医证候按照构成比依次为：类脾气虚、类肝胆湿热、类瘀血、类肝脾血瘀、类肾阳虚、类热盛伤阴、类肝肾阴虚。酒精性肝硬化内毒素血症的病位涉及肝、胆、脾、胃、肾,病性为本虚标实,主要病理因素涉及气虚、血瘀、湿热毒邪,病机为“正气亏虚、瘀毒内阻”,病机要素为“脾胃气虚”、“瘀”、“毒”。中医益气活血解毒法对酒精性肝硬化内毒素血症能够改善临床症状如乏力、口苦、身目黄及水肿等,对肝功能指标具有一定的治疗作用,对于血、腹水内毒素和血氨的清除具有较好疗效,能够改善患者Child、MELD评分。
王凤林[7]（2013）在《清下法治疗肝硬化并感染患者肠源性内毒素血症的临床研究及其抗内毒素性肝损伤机制探讨》文中研究表明第一部分清下法治疗肝硬化合并感染患者肠源性内毒素血症及其干预抗生素治疗过程中内毒素释放的临床研究研究背景肝硬化合并感染患者多伴有肠源性内毒素血症，内毒素血可加重肝损害并可导致各种并发症，因此，防治肝硬化并感染患者肠源性内毒素血症具有重要临床意义。针对肝硬化合并感染患者，抗感染治疗是必要的治疗手段，而抗生素治疗过程中，可以引起内毒素的释放，因而加重肝硬化合并感染患者内毒素血症治疗的难度。而目前西医对肝硬化并感染患者病肠源性内毒素血症尚无特效治疗手段尤其是如何干预抗生素治疗过程中内毒素的释放，是亟需解决的问题，研究已证实，在西医治疗基础上，加用中医药，可明显提高慢性肝病合并肠源性内毒素血症患者的疗效，由于内毒素血症中医病机复杂，因而采取辩证论治是较理想的方案，通过分析肝硬化合并感染患者肠源性内毒素血症的病因病机，将其归纳为热毒内蕴，瘀毒互结，阳明腑实。故提出采用清下法治疗肝硬化并感染患者肠源性内毒素血症，以期为肝硬化肠源性内毒素血症提供新的治疗手段，并探讨其对抗生素治疗过程中内毒素释放的干预作用。研究目的探讨清下法对肝硬化合并感染患者肠源性内毒素血症的影响及其对抗生素治疗过程中内毒素释放的干预作用。研究方法选取2010年10月至2013年1月中山大学附属第三医院中医肝病专科及感染科肝炎后肝硬化合并感染患者90例为研究对象，随机分为研究1组、研究2组及对照组各30例。所有患者均采用常规综合治疗（卧床休息、抗感染、保肝降酶、利胆退黄、利尿、调节肠道菌群等，低白蛋白者补充人血白蛋白，凝血功能明显异常者补充新鲜冰冻血浆）2周，所有患者所用抗生素均为头孢哌酮钠/舒巴坦钠（静脉滴注，每天2次，每次2g，疗程为2周）。其中，研究1组在常规综合治疗基础上，从第1天开始服用清下中药，连服14日，研究2组在常规综合治疗一周后，加用清下中药，连服7日，对照组仅采取常规综合治疗，不加用任何中药治疗。结果1.治疗2周后，三组患者的临床症状及体征均有明显改善（P<0.05），但研究组在改善患者腹胀、便秘及保持大便通畅方面疗效较对照组更佳（P<0.05）。2.治疗2周后，三组患者血常规、肝功能、凝血功能各项指标均有明显改善（P<0.01），但研究组在降低血清TBIL方面较对照组更佳（P<0.01）。3.治疗2周后，三组患者child-pugh分级得到明显改善、腹水亦有明显减轻（P<0.05，0.01），但各组间比较无统计学差异。4.治疗2周后，三组患者腹水白细胞、中性粒细胞均明显降低（P<0.05），但各组间比较无统计学差异。5.研究二组及对照组在治疗第一周结束后血LPS、TNF-α、IL-6均较治疗前明显升高（P<0.05）,而研究一组无升高，在治疗两周后，三组患者血LPS、TNF-α、IL-6均较治疗前明显降低（P<0.05）,但研究组在降低血LPS方面疗效更佳（P<0.01）。6．Child-pugh分级与血清LPS、TNF-α、IL-6之间均存在显着正相关（P<0.01）。结论1.在西医综合治疗的基础上，加用清下中药，可明显改善患者临床症状及体征、肝功能及凝血功能。2.清下法可干预抗生素治疗过程中内毒素及炎症介质释放。3.清下法干预抗生素治疗过程中的内毒素释放可能与其抑制炎症介质的产生有关。4.肝硬化并感染患者child-pugh分级与血LPS、TNF-α、IL-6呈明显正相关第二部分清下法抗内毒素性肝损伤大鼠肝细胞凋亡机制探讨研究背景内毒素可通过细胞凋亡机制造成肝损伤，防治内毒素所致的肝细胞凋亡，显得尤为重要。研究已证实，中医药可抑制内毒素所致的肝细胞凋亡，本论文第一部分研究发现，清下法可减轻肝硬化合并感染患者肠源性内毒素血症的临床症状及体征，可明显改善患者的肝功，降低患者血LPS及TNF-α、IL-6水平，且可减少抗生素治疗过程中血LPS的释放，因LPS的肝损害作用已经被明确，故考虑清下法可减轻肝硬化患者的内毒素性肝损害，但确切机制尚未明确，故本部分以细胞凋亡机制为切入点，研究清下法对内毒素性肝损害的保护机制，而且目前尚未发现关于清下法抗内毒素导致的肝细胞凋亡的报道。研究目的通过动物实验，探讨清下法抗内毒素性肝细胞凋亡的机制.研究方法40只大鼠随机分为正常对照组10只，清下组15只、模型组15只,除正常对照组外，清下组及模型组均腹腔内注射D-GalN（400mg/kg）+脂多糖LPS（50μg/kg），造成急性内毒素性肝损伤模型，清下组于造模前3天灌胃清下中药，按2ml/100g灌胃,每日2次，连续3d，造模后灌胃清下中药，每12小时一次，共2次。正常对照组和模型组灌等量生理盐水。在清下组最后一次灌胃清下中药12小时后，取大鼠动脉血及肝组织以备肝功能、肝组织病理检查及采用TUNEL法检查肝细胞凋亡指数，RT-qPCR及western blot法检测caspase3、Bcl-2、Bax、TNF-α的基因及蛋白表达。结果1.造模后，清下组及模型组血ALT、AST、TBIL及PT均有升高，与对照组比较有显着差异（P<0.05,0.01）,但清下组血ALT、AST、TBIL水平较模型组明显降低，与模型组比较有显着差异（P<0.01,0.05）。2.肝组织病理检查，对照组大鼠肝组织病理无明显异常，清下组大鼠肝细胞轻度肿胀，仅见散在的坏死及出血点，而模型组大鼠肝细胞明显肿胀及气球样变，肝细胞可见明显坏死及炎性细胞浸润。3.经Tunel检测，对照组大鼠肝细胞仅见极少量细胞凋亡，清下组大鼠肝细胞凋亡数较对照组增多（P<0.01），模型组可见较多凋亡细胞，多集中在中央静脉周边，与对照组及清下组相比均有显着差异（P<0.01，0.05）。4.通过RT-qPCR检测，模型组大鼠肝组织组Caspase3、Bax mRNA表达量明显升高，Bcl-2mRNA表达则明显降低，与对照组及清下组比较具有显着差异（P<0.05），而清下组Caspase3mRNA表达量则较模型组明显降低、Bcl-2mRNA表达量较模型组明显升高（P<0.05）,模型组及清下组TNF-αmRNA表达量均升高，其中模型组与对照组相比具有显着差异（P<0.05），但与清下组比较无显着差异。5.经western-blot检测，模型组Bax、Caspase3蛋白表达量明显高于对照组及清下组（P<0.05），Bcl-2蛋白表达量则较对照组及清下组明显降低（P<0.05），模型组及清下组TNF-α蛋白表达量均较对照组高（P<0.05），但模型组与清下组之间比较无显着差异。结论1:采用脂多糖联合D-氨基半乳糖（LPS/D-GalN）可成功复制急性内毒素性肝损伤大鼠模型，且可将造模过程中及造模后的动物死亡率维持在较低水平，有利于后续的研究。2：清下法可改善内毒素性肝损伤大鼠肝功能，肝组织病理检查显示其可明显减轻肝细胞的坏死及炎性细胞浸润。3：清下法可降低内毒素性肝损伤大鼠肝细胞凋亡率。4：清下法主要通过降低caspase家族中关键凋亡执行酶caspase3的表达，从而阻断caspase级联反应，通过上调Bcl-2蛋白家族中Bcl-2的表达，降低Bax的表达以及调控Bcl-2、Bax之间的平衡达到抑制肝细胞凋亡的目的。
张丽丽,吕敏丽,张慧英,王黎敏,田小霞,贾建桃,冀菁荃,来丽娜,宋丽华,韩德五[8]（2012）在《GRP78在肝硬化大鼠肠源性内毒素血症引发心脏病变中的作用》文中指出目的:探讨葡萄糖调节蛋白78（GRP78）在肝硬化大鼠肠源性内毒素血症引发心脏病变中的作用。方法:51只Wistar雄性大鼠随机分为肝硬化模型4周组、6周组、8周组和同期正常对照组。于第8周检测大鼠心功能;检测各组心肌组织匀浆中肿瘤坏死因子α（TNF-α）和丙二醛（MDA）水平;甲苯胺蓝染色和van Giesan染色分别观察心肌细胞数量的变化和计算心肌胶原容积分数（CVF）;免疫组化法检测心肌组织GRP78和缺氧诱导因子1α（HIF-1α）蛋白表达情况。结果:随肝硬化病程进展:（1）肝硬化8周组大鼠左室舒张末期压（LVEDP）及左室内压最大上升和下降速率（±LV dp/dtmax）均较对照组降低（P<0.05）;（2）心肌组织中TNF-α、MDA、CVF、GRP78蛋白和HIF-1α蛋白水平均逐渐升高并显着高于正常对照组（P<0.05）;（3）甲苯胺蓝染色显示模型各组心肌细胞数量逐渐减少并显着低于正常对照组（P<0.05）;（4）血浆中内毒素水平分别与丙氨酸氨基转移酶（ALT）、同型半胱氨酸（Hcy）、TNF-α、GRP78和MDA呈显着正相关（P<0.05）;（5）GRP78蛋白分别与HIF-1α、Hcy、MDA、ALT和CVF呈显着正相关（P<0.05）。结论:肝硬化大鼠伴发的肠源性内毒素血症通过直接或间接作用引起内质网应激和GRP78表达增加,后者可能是引起心肌重构、导致心脏功能变化的关键分子。
李筠[9]（2010）在《内毒素在肝衰竭形成中的作用及中医药治疗》文中研究表明内毒素是慢性肝病重症化和造成肝衰竭的重要因素。本文揭示了内毒素血症的产生、临床特点及其发病机制,对内毒素血症的中医药治疗研究现状进行了概述。
王会清[10]（2010）在《肠源性内毒素血症的形成机理及对慢性肝功能衰竭患者的影响》文中研究指明目的研究硫代乙酰胺（Thioacetamide,TAA）所致肝损伤形成肠源性内毒素血症机理,探讨慢性肝功能衰竭患者肠源性内毒素血症的存在以及保护胃肠道功能的治疗策略对改善预后的影响。方法（1）测定造模成功大鼠血清内毒素、血清D-乳酸及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）水平,取部分回肠、淋巴结、肝、脾组织置于生理盐水中,进行上述组织内容物细菌培养。取部分肝脏及回肠以10%中性福尔马林固定,脱水后石蜡包埋切片,进行肝脏及回肠病理学检测。研究肠源性内毒素血症在硫代乙酰胺所致急性肝损伤中形成机理。（2）以30例慢性乙型肝炎患者为对照组,分析48例慢性肝功能衰竭患者确诊时检查肠鸣音及腹平片,检测粪球杆菌比例、粪分泌性IgA（sIgA）.血清内毒素、血清D-乳酸及TNF-α水平。给予患者清洁肠道：隔日一次大黄水煎液保留灌肠；每日补充肠道益生菌；个体化肠内外混合营养支持治疗,制订个体化营养支持方案：①总能量按30kca]／（kg.d）计算；②合理调整各营养素比例；③以肠内营养为主胃肠外营养为辅,建立个体化的营养支持方案。通过以上方案的实施,保护胃肠道功能,减轻慢性肝功能衰竭患者的肠道屏障功能损伤,促进胃肠蠕动,减少肠内毒素的产生与吸收,降低病死率。以本次研究以前住院的49例慢性肝功能衰竭患者为对照,观察其对病死率的影响,并观察胃肠道功能变化。结果（1）TAA诱导大鼠急性肝损伤后,血清内毒素水平上升明显,血清TNF-α含量升高明显,且与内毒素水平升高呈正相关。同时出现肠道通透性增加,肠道菌群失调,肠道细菌易位。回肠病理所示肠绒毛明显变短、破坏,炎性细胞浸润增多。（2）治疗前慢性肝功能衰竭患者有60.42%存在肠鸣音减少,有64.58%存在腹部胀气,粪sIgA（378.12±101.23mg／L）、血清内毒素（592.75±189.63EU／ml）、血清D-乳酸（13.56±2.89μg／ml）、血清TNF-α（71.23±45.13 pg／ml）水平均升高。结果显示：胃肠道功能损害越严重病死率越高；经保护胃肠道功能措施治疗4周病死率为37.5%,低于对照组（46.94%）,胃肠蠕动能力好转,粪sIgA.血清内毒素、血清D-乳酸水平、血清TNF-α水平下降。结论（1）肠粘膜结构改变、肠道通透性增加、肠道菌群失调及肠道细菌易位是形成肠源性内毒素血症的重要因素。内毒素血症通过促进TNF-α的表达加重肝损伤。（2）慢性肝功能衰竭患者存在胃肠道蠕动能力下降,胃肠屏障功能受损,存在不同程度的功能障碍,给予补充肠道有益菌、清洁肠道内积聚的毒素及个体化营养支持治疗可调节菌群失调、减少毒素再吸收及改善营养状况、减轻胃肠道功能损害、降低病死率。
二、肠源性内毒素血症在肝硬化发生发展中的作用（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、肠源性内毒素血症在肝硬化发生发展中的作用（论文提纲范文）
（1）毒消肝清丸治疗肝硬化内毒素血症大鼠LPS-TLR4/NF-κB信号通路的实验研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略语 |
| 引言 |
| 文献综述 |
| 综述一 肝硬化动物模型制备研究概述 |
| 1 单因素肝硬化造模 |
| 2 复合因素肝硬化造模的主要方法 |
| 3 肝硬化内毒素血症造模 |
| 综述二 肝硬化内毒素血症的发病机制 |
| 1 肝硬化内毒血症的产生机制 |
| 2 内毒素导致肝损伤机制 |
| 3 肝硬化内毒素血症可能出现的临床症状及实验室检测指标变化 |
| 4 治疗肝硬化内毒素血症的主要机制 |
| 综述三 中医对于肝硬化内毒素血症的认识、病因病机及治疗 |
| 1.中医对于肝硬化内毒素血症病因病机的认识 |
| 2.肝硬化内毒素血症的辨证论治 |
| 3.外用方法治疗肝硬化内毒素血症 |
| 4.单味中药对于肝硬化内毒素血症的治疗 |
| 5.大黄与“下法” |
| 实验一 毒消肝清丸对肝硬化内毒素血症模型大鼠肝脏及回肠组织病理形态学的影响 |
| 1 实验材料 |
| 2.实验方法 |
| 3.数据采集及检测 |
| 4.实验结果 |
| 5.讨论 |
| 6.小结 |
| 实验二 毒消肝清丸对肝硬化内毒素血症模型大鼠肝功及各炎性因子的影响 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 数据采集及检测 |
| 4 实验结果 |
| 5 讨论 |
| 6 小结 |
| 实验三 毒消肝清丸对肝硬化内毒素血症模型大鼠肝脏及回肠组织TLR4/NF-κB通路的影响 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 数据采集及检测 |
| 4 实验结果 |
| 5 讨论 |
| 6 小结 |
| 本文创新点 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
| 个人简历 |
（2）“肠道菌群-内源性大麻素系统”在白藜芦醇防治NAFLD中的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 英文摘要 |
| 中文摘要 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 肠道菌群、内源性大麻素系统及SIRT3 在高脂饮食诱导小鼠NAFLD发生中的作用及相关性分析 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 第三章 白藜芦醇通过“肠道菌群-内源性大麻素系统”调节肠道屏障功能改善NAFLD发生发展的作用及机制研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 讨论 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 内源性大麻素系统与慢性肝脏疾病的研究现状与展望 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果和发表文章 |
| 致谢 |
（3）护肠清毒微丸结肠靶向给药阻断慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症作用机制的研究（论文提纲范文）
| 提要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 临床研究 |
| 1. 资料与方法 |
| 1.1 一般基本资料 |
| 1.2 研究方法 |
| 1.3 西医诊断标准 |
| 1.4 中医诊断标准 |
| 1.5 中医症状积分量表 |
| 1.6 纳入标准 |
| 1.7 排除标准 |
| 1.8 剔除标准 |
| 1.9 治疗方法 |
| 1.10 观察指标 |
| 1.11 疗效判定指标 |
| 1.12 数据处理 |
| 2. 结果 |
| 2.1 两组患者死亡情况比较 |
| 2.2 两组患者中医证候疗效比较 |
| 2.3 两组患者综合疗效比较 |
| 2.4 两组患者炎性因子比较 |
| 2.5 两组患者肠粘膜通透性比较 |
| 2.6 安全性评价及不良反应 |
| 3. 讨论 |
| 3.1 现代医学对慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的认识 |
| 3.1.1 慢加急性肝衰竭的命名 |
| 3.1.2 相关发病机制 |
| 3.1.3 治疗 |
| 3.1.4 预后 |
| 3.2 中医学对慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的认识 |
| 3.2.1 病名探讨 |
| 3.2.2 病因病机探讨 |
| 3.2.3 中医治疗进展 |
| 3.2.4 我们对相关病因病机及治疗原则的认识 |
| 3.3 护肠清毒微丸组方意义及结肠靶向给药机制 |
| 3.3.1 护肠清毒微丸组方意义 |
| 3.3.2 结肠靶向给药机制 |
| 3.4 临床实验结果分析 |
| 3.4.1 改善临床症状和体征,降低死亡率 |
| 3.4.2 减轻肝脏细胞坏死改善临床症状和体征,降低死亡率 |
| 3.4.3 阻断肠源性内毒素血症及炎性因子浸润减轻肝脏细胞坏死改善临床症状和体征,降低死亡率 |
| 3.4.4 修复肠粘膜损伤,纠正肠粘膜通透性 |
| 实验研究 |
| 实验一 肝纤维化大鼠模型的建立 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 数据处理 |
| 4. 实验结果 |
| 4.1 大鼠的一般状况评价 |
| 4.2 大鼠体重的变化 |
| 4.3 大鼠脏器系数的情况 |
| 4.4 大鼠肝脏病理检测结果 |
| 4.5 大鼠肝脏电镜检测结果 |
| 4.6 大鼠肝组织HA、LN、MMP-I、TIMP-1测定 |
| 实验二 慢加急性肝衰竭大鼠模型的建立 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 数据处理 |
| 4. 实验结果 |
| 4.1 大鼠的一般状况评价 |
| 4.2 大鼠脏器系数比较 |
| 4.3 大鼠肝脏病理检测结果 |
| 4.4 大鼠肝脏电镜检测结果 |
| 4.5 大鼠肝功指标比较 |
| 4.6 大鼠血浆内毒素比较 |
| 4.7 大鼠凝血酶原活动度比较 |
| 4.8 大鼠细胞因子比较 |
| 4.9 免疫组化法测定大鼠肝组织CD14、CD163的表达 |
| 4.10 Western blot测定大鼠肝组织TLR4、NF-κB蛋白表达 |
| 4.11 实时定量PC测定大鼠肝脏CD14、CD163、TLR4、NF-κB |
| 实验三 护肠清毒微丸治疗慢加急性肝衰竭模型大鼠的机制研究 |
| 1. 实验材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3 数据统计 |
| 4.结果及分析 |
| 4.1 大鼠的一般状况评价 |
| 4.2 大鼠体重的变化 |
| 4.3 对模型组大鼠脏器系数的影响 |
| 4.4 大鼠肝脏、结肠病理检测结果 |
| 4.5 大鼠结肠电镜检测结果 |
| 4.6 大鼠肝功能指标测定 |
| 4.7 大鼠血浆内毒素测定 |
| 4.8 大鼠凝血酶原活动度测定 |
| 4.9 大鼠炎症因子测定 |
| 4.10 大鼠肠通透性测定 |
| 4.11 免疫组化法观察肝组织CD14、CD163的表达 |
| 4.12 Western blot测定各组大鼠肝组织TLR4、NF-κB蛋白表达 |
| 4.13 实时定量PCR(Real-time PCR)CD14、CD163、TLR4、NF-κB |
| 讨论 |
| 1. 慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症与LPS-TLR4通路的关系 |
| 2. 对肝纤维化造模的评价 |
| 3. 对慢加急性肝衰竭造模的评价 |
| 4. 动物实验结果分析 |
| 4.1 改善大鼠一般情况并降低死亡率 |
| 4.2 保护肝细胞,促进肝细胞再生,恢复肝脏功能 |
| 4.3 有效清除相关炎症因子,阻止炎症反应进展,保护内环境 |
| 4.4 修复肠粘膜损伤,纠正肠粘膜通透性 |
| 4.5 阻断LPS-TLR4通路,激活清道夫受体CD163 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 查新报告 |
| 论文着作 |
| 科研课题 |
（4）内毒素在肝衰竭发生中的作用研究进展（论文提纲范文）
| 1ETM形成机制 |
| 2内毒素对肝细胞的直接毒性作用 |
| 3肝Kupffer细胞在内毒素所致肝衰竭中的作用 |
| 4LPS通过诱导免疫引起肝损伤 |
| 5LPS通过多种细胞因子和炎症介质加重肝损伤 |
| 6微循环障碍 |
| 7通过防治ETM进而减轻肝衰竭 |
（6）酒精性肝硬化内毒素血症中医证候学特点及益气活血解毒法对其干预的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词 |
| 第一部分 文献研究 |
| 综述一 酒精性肝病的现代医学研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述二 酒精性肝病的中医研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述三 肝病肠源性内毒素血症中西医结合研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述四 杨晋翔教授治疗酒精性肝硬化内毒素血症经验浅述 |
| 参考文献 |
| 第二部分 证候研究 |
| 前言 |
| 第一节 酒精性肝硬化内毒素血症临床资料分布研究 |
| 临床资料及方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二节 酒精性肝硬化内毒素血症临床症状、体征特点分析 |
| 临床资料及方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第三节 酒精性肝硬化内毒素血症临床证候分析 |
| 临床资料及方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 治疗研究 |
| 临床资料及方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人情况 |
| 附表一 酒精性肝硬化内毒素血症证候调查表 |
| 附表二 精性肝硬化内毒素血症治疗观察表 |
（7）清下法治疗肝硬化并感染患者肠源性内毒素血症的临床研究及其抗内毒素性肝损伤机制探讨（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 目录 |
| 第一部分 临床研究 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 研究论文 |
| 一 材料与方法 |
| 二 结果 |
| 三 讨论 |
| 四 结论 |
| 总结及创新 |
| 有待进一步解决及探讨的问题 |
| 第二部分 清下法抗内毒素性肝损伤大鼠肝细胞凋亡的机制探讨 |
| 第一章 前言 |
| 第二章 急性内毒素性肝损伤大鼠模型的建立 |
| 第三章 清下法对内毒素性肝损伤大鼠肝功能及肝组织病理的影响 |
| 第四章 清下法对内毒素性肝损伤大鼠肝细胞凋亡影响 |
| 一 实验材料 |
| 二 清下法对内毒素性肝损伤大鼠肝细胞凋亡指数的影响 |
| 三 清下法对内毒素性肝损伤大鼠肝组织 Caspase、Bcl‐2、Bax、TNF‐αmRNA 表达的影响 |
| 四 清下法对内毒素性肝损伤大鼠肝组织 Caspase3、Bcl‐2、Bax、TNF‐α蛋白表达的影响 |
| 讨论 |
| 1 清下法对内毒素性肝损伤大鼠肝功能及肝组织病理的影响 |
| 2 清下法对内毒素性肝损伤大鼠肝细胞凋亡的影响 |
| 结论 |
| 总结及创新 |
| 有待进一步解决及探讨的问题 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 英文缩略词表 |
| 在学期间发表的文章及参与的科研项目 |
| 附图 |
（8）GRP78在肝硬化大鼠肠源性内毒素血症引发心脏病变中的作用（论文提纲范文）
| 材 料 和 方 法 |
| 1 材料 |
| 1.1 试剂 |
| 1.2 模型建立 |
| 2 方法 |
| 2.1 心功能检测 |
| 2.2 心肌组织匀浆中指标检测 |
| 2.3 心肌组织病理学观察 |
| 2.3.1 苦味酸-酸性品红 (van Giesan, VG) 染色进行心肌胶原特异染色 |
| 2.3.2 甲苯胺蓝染色法观察心肌细胞数量的变化 |
| 2.4 免疫组化法观察GRP78和HIF-1α蛋白表达情况 |
| 3 统计学处理 |
| 结 果 |
| 1 肝硬化大鼠心脏功能的变化 |
| 2 心肌组织匀浆中TNF-α和MDA含量变化 |
| 3 甲苯胺蓝染色观察心肌细胞数量变化 |
| 4 VG染色结果 |
| 5 肝硬化大鼠心肌组织GRP78蛋白表达 |
| 6 肝硬化大鼠心肌组织HIF-1α蛋白表达 |
| 7 相关性分析 |
| 讨 论 |
（9）内毒素在肝衰竭形成中的作用及中医药治疗（论文提纲范文）
| 1 内毒素血症的产生 |
| 2 内毒素在肝衰竭发生中的作用 |
| 2.1 内毒素对肝脏局部的影响 |
| 2.2 内毒素对全身的影响 |
| 3 内毒素血症的临床特点 |
| 4 中医学对内毒素血症的认识 |
| 5 内毒素血症的中医药治疗 |
| 5.2 复方研究结果 |
（10）肠源性内毒素血症的形成机理及对慢性肝功能衰竭患者的影响（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、硫代乙酰胺所致急性肝损伤形成肠源性内毒素血症机理的实验研究 |
| 1.1 材料与方法 |
| 1.1.1 材料 |
| 1.1.2 实验方法 |
| 1.1.3 统计学处理 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 大鼠一般状态观察 |
| 1.2.2 各组肝功能检测结果分析 |
| 1.2.3 各组血清内毒素结果分析 |
| 1.2.4 各组血清D-乳酸检测结果分析 |
| 1.2.5 各组血清TNF-α结果分析 |
| 1.2.6 血清内毒素与ALT及TNF-α含量相关性分析 |
| 1.2.7 各组肠道细菌培养结果分析 |
| 1.2.8 肝、脾、淋巴结细菌培养阳性率结果 |
| 1.2.9 肝脏和回肠黏膜改变 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 小结 |
| 二、肠源性内毒素血症变化对慢性肝功能衰竭患者的影响 |
| 2.1 对象与方法 |
| 2.1.1 病例来源 |
| 2.1.2 治疗方法 |
| 2.1.3 观察项目 |
| 2.1.4 统计学处理 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 慢性肝功能衰竭患者营养及胃肠道功能状况 |
| 2.2.2 肝衰竭研究组与肝衰竭对照组病死率及生存时间比较 |
| 2.2.3 肝衰竭存活者血清白蛋白、胆红素、凝血酶原活动度、肌酐变化 |
| 2.2.4 肝衰竭存活者胃肠道功能状况变化 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况 |
| 附录 |
| 综述 |
| 肠源性内毒素血症与肝损伤关系的研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
四、肠源性内毒素血症在肝硬化发生发展中的作用（论文参考文献）
- [1]毒消肝清丸治疗肝硬化内毒素血症大鼠LPS-TLR4/NF-κB信号通路的实验研究[D]. 李树志. 长春中医药大学, 2020(08)
- [2]“肠道菌群-内源性大麻素系统”在白藜芦醇防治NAFLD中的作用及机制研究[D]. 陈梦婷. 中国人民解放军陆军军医大学, 2019(03)
- [3]护肠清毒微丸结肠靶向给药阻断慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症作用机制的研究[D]. 张向磊. 山东中医药大学, 2017(09)
- [4]内毒素在肝衰竭发生中的作用研究进展[J]. 陆苗青,余菲,许东. 中西医结合肝病杂志, 2015(04)
- [5]内毒素血症与肝脏疾病相关临床与实验研究进展[J]. 尹纪红,赵远红. 国际免疫学杂志, 2013(05)
- [6]酒精性肝硬化内毒素血症中医证候学特点及益气活血解毒法对其干预的研究[D]. 来要良. 北京中医药大学, 2013(08)
- [7]清下法治疗肝硬化并感染患者肠源性内毒素血症的临床研究及其抗内毒素性肝损伤机制探讨[D]. 王凤林. 中山大学, 2013(12)
- [8]GRP78在肝硬化大鼠肠源性内毒素血症引发心脏病变中的作用[J]. 张丽丽,吕敏丽,张慧英,王黎敏,田小霞,贾建桃,冀菁荃,来丽娜,宋丽华,韩德五. 中国病理生理杂志, 2012(04)
- [9]内毒素在肝衰竭形成中的作用及中医药治疗[J]. 李筠. 传染病信息, 2010(05)
- [10]肠源性内毒素血症的形成机理及对慢性肝功能衰竭患者的影响[D]. 王会清. 天津医科大学, 2010(03)